孟德尔随机化研究中亲代代理结局使用原理的因果推断框架分析

《AJE Advances: Research in Epidemiology》：Note on the Rationale Behind Using Parental Proxy Outcomes in Mendelian Randomization Studies

本推荐信旨在介绍一项关于孟德尔随机化（MR）方法学的重要研究。为解决在UK Biobank等队列中参与者长寿数据不足的问题，研究人员系统探讨了使用“亲代 attained age”作为代理结局的因果假设与识别条件。研究通过构建因果有向无环图（DAG），形式化提出了三个核心假设（Assumption 1-3），并阐明了在不同假设组合下可识别的效应目标（如亲代效应方向、参与者效应幅度等）。该研究的意义在于为日益流行的亲代代理结局MR分析提供了严谨的理论基础，强调了跨代效应稳定性假设的重要性，对正确解读此类研究结果具有关键指导价值。

　　

在当今的大型队列研究中，如UK Biobank，一个令人困扰的难题浮出水面：当科学家们试图探寻影响人类长寿的遗传或环境因素时，他们常常发现，由于队列参与者尚未步入老年期，直接研究其寿命的数据严重不足。这就好比试图通过观察一棵树的幼苗来预测其最终的高度，却等不及它长成参天大树。为了破解这个困局，流行病学家们灵机一动，想到了一个巧妙的“替代”方案：利用参与者父母的年龄（即“亲代 attained age”）作为参与者自身寿命的代理指标。毕竟，父母的寿命数据往往更容易获得。这种利用子女的基因变异（G）来推断这些变异通过某种暴露（A，如体重指数BMI）对父母寿命（Y_P）产生影响的方法，正是孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究的精髓所在。这种方法近年来在UK Biobank等资源库的应用中风生水起，但其背后所依赖的因果逻辑链条是否坚实可靠？其成立需要哪些常常被忽略的前提条件？这些问题在以往的文献中并未得到系统、正式的阐述。

为了填补这一重要的方法论空白，Zach Shahn、Rehana Rasul和C. Mary Schooling三位研究人员在《AJE Advances: Research in Epidemiology》上发表了一篇研究札记。他们旨在为使用亲代代理结局的MR研究建立一个清晰、严谨的因果推断框架，明确其所需的假设，并指导研究者如何正确地解释分析结果。这项研究的意义非同小可，它犹如为一座正在快速建造的大厦进行了一次彻底的结构安全评估，确保了基于代理结局得出的科学结论的可靠性。

为了完成这项研究，作者主要运用了理论推导和因果图模型分析。核心工具是构建了一个因果有向无环图（Directed Acyclic Graph, DAG），该图清晰地描绘了参与者及其父母两代人中基因型（G, G_P）、暴露因素（A, A_P）和结局（Y, Y_P）之间的假定因果关系。基于这个DAG和忠实性假设（faithfulness assumption），作者通过d-分离等图形规则，系统地推导并形式化地陈述了三个核心的工具变量（Instrumental Variable, IV）有效性假设。此外，研究还涉及对经典IV估计量（如Wald统计量）的数学推导，并讨论了在代理结局情境下估计效应大小所需的各种同质性或单调性条件。所有分析均基于理论模型，未使用实际数据。

核心因果假设的提出与阐释

研究人员首先构建了一个关键的因果DAG。

该图显示，参与者的基因G影响其暴露A，而父母的基因G_P影响其暴露A_P和寿命Y_P。G与G_P之间存在遗传联系。基于此DAG，研究提出了三个核心假设：Assumption 1指出G是A对Y（参与者寿命）效应的有效工具变量；Assumption 2指出G_P是A_P对Y_P效应的有效工具变量；Assumption 3则指出G是A_P对Y_P效应的有效（非因果）工具变量。文章详细论证了每个假设所满足的工具变量三条件（相关性、排他性约束、无混杂）。一个重要的洞见是，Assumption 1和2（关于不同人群的相同变量）并不必然相互蕴含，作者通过一个假设的疫苗干预例子生动地说明了时代变迁可能导致某个通路在父母代存在而在子代消失。相反，Assumption 2和3在生物学上是基本等价的。

不同研究目标所需的假设条件

研究的核心贡献在于系统梳理了想要实现不同的研究目标（例如，仅是判断效应方向，还是精确估计效应大小；目标是推断父母代的效应，还是推断参与者代的效应）所需要依赖的不同假设组合。作者通过严密的逻辑推导指出，仅利用G与Y_P的关联来推断A对Y的效应方向，除了Assumption 3外，还需要一个额外的“效应方向跨代稳定性”假设。因为即使暴露在父母代对结局有影响，在子代由于环境等因素变化，效应可能发生逆转。例如，在经历过饥荒的子代中，高肥胖度可能具有保护作用，而在未经历饥荒的父母代则不然。

效应大小的估计与跨代稳定性挑战

当研究目标从判断效应方向升级到估计效应大小时，所需的假设更为严格。作者推导了两种主要途径：其一，若想估计参与者代（A对Y）的效应大小（如LATE或ETT），需要在Assumption 1的基础上，假设基因-结局关联在代际间稳定（即公式(3)成立）。其二，若只想估计父母代（A_P对Y_P）的效应大小，则需要在Assumption 2和3的基础上，假设基因-暴露关联在代际间稳定（即公式(4)成立）。文章指出，由于基因对结局的影响通常是通过影响暴露实现的，因此基因-结局关联的稳定性（公式(3)）很可能依赖于基因-暴露关联的稳定性（公式(4)）。这使得估计父母代效应大小的假设（公式(4)）相对更弱一些。然而，作者也强调，即使基因-暴露关联的稳定性假设，在饮食、文化、医学不断变迁的背景下也并非总能成立。例如，对于脂蛋白(a)这类受生活方式影响小、遗传度高的生物标志物，其基因-暴露关联可能比BMI或教育程度等更稳定。

研究结论与意义

本研究的结论清晰地总结于其表格1中，为使用亲代代理结局的MR研究提供了了一份实用的“假设清单”。研究表明，利用亲代代理结局进行MR分析并非一个简单的“捷径”，其有效性严重依赖于一系列明确且可能很强的假设。最稳健的推断可能仅限于检测父母代中是否存在因果效应及其方向。而要将效应大小估计值从父母代外推到参与者代，或者直接在参与者代进行估计，都需要额外的、往往难以验证的跨代稳定性假设。即使成功地在父母代中识别出了一个因果效应，这本质上也是一个“历史性的”因果声称，反映的是上一代的生物学和环境相互作用。若想将此结果用于指导当前时代的政策或临床实践，则必须谨慎地跨越“代际差异”这一鸿沟，其可靠性取决于效应跨代稳定的程度。

总之，这项研究为孟德尔随机化研究中亲代代理结局的合理使用奠定了坚实的理论基础。它像一盏明灯，照亮了该方法应用中的潜在陷阱和必要前提，提醒研究者在享受其便利性的同时，必须清醒地认识到背后的假设，并对研究结论的解读保持必要的谨慎，特别是在进行效应大小估计和跨代推论时。这项工作对于提升该领域研究的科学严谨性具有重要的方法论意义。