IgA肾病中类固醇反应性的遗传决定因素

《ASN Publications》：Genetic Determinants of Steroid Responsiveness in IgA Nephropathy

高风险IgA肾病患者的糖皮质激素疗效与rs477155基因变异及NR3C1调控的CDA表达相关，影响蛋白尿缓解和临床结局，并扩展关联至多种免疫肾脏疾病。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

糖皮质激素治疗可改善高风险IgA肾病的预后，但其疗效和不良反应存在差异，这可能受到遗传因素的影响。

方法：

我们对来自中国TESTING队列的260名经活检确诊的IgA肾病患者进行了全基因组药物基因组学分析（134名患者接受甲基泼尼松龙治疗，126名患者接受安慰剂治疗），通过基因型-治疗交互作用模型评估了6个月时24小时蛋白尿的减少百分比。在另一个由211名高风险患者组成的独立队列中进行了重复实验，这些患者仅接受糖皮质激素治疗。功能注释、eQTL映射、调控分析以及双荧光素酶报告基因实验进一步阐明了候选基因座的生物学意义。

结果：

全基因组分析确定了3个具有显著基因型-治疗交互作用的位点（P < 5.00×10^-6），其中rs477155（位于1号染色体，CDA基因的内含子区域）在独立队列中得到了验证（发现P = 2.70×10^-6，重复验证P = 0.01）。在TESTING队列中，携带rs477155 GG基因型的患者在6个月时完全蛋白尿缓解（OR 2.5，95% CI 1.3–4.9，P = 5.00×10^-3）和综合临床缓解（OR 2.8，95% CI 1.6–4.9，P = 3.13×10^-4）的比例显著更高。功能分析表明，rs477155在血液和免疫细胞中作为CDA的顺式-eQTL，并位于一个由H3K4Me1/H3K27Ac标记的增强子区域以及糖皮质激素受体（NR3C1）结合位点内。生物信息学分析、双荧光素酶报告基因实验和RNA-seq分析表明，NR3C1可能直接调节CDA的表达；在地塞米松刺激后，血液中的CDA表达迅速上调（9.84±0.52 vs. 10.50±0.55，P = 7.41×10^-23）。全组关联研究还发现rs477155与多种免疫和肾脏相关特征有关，包括急性 tubulointerstitial 肾炎（P = 7.4×10^-11）、肾炎综合征（P = 2.7×10^-8）、哮喘（P = 2.5×10^-21）和类风湿性关节炎（P = 2.1×10^-12）。

结论：

本研究表明，rs477155可能与IgA肾病患者对糖皮质激素的反应性有关，这可能是通过NR3C1调控的CDA通路实现的。

通俗语言总结：本研究探讨了影响IgA肾病患者糖皮质激素治疗的遗传因素。研究人员分析了来自中国TESTING队列的260名患者，发现了影响治疗结果的遗传变异。他们发现，位于CDA基因内含子区域的rs477155变异与接受糖皮质激素治疗的患者中完全蛋白尿缓解和综合临床缓解的比例较高有关。功能分析表明，该变异作为CDA表达的顺式-eQTL，可能受糖皮质激素受体NR3C1的调控。这些发现提示，基因检测有助于了解治疗效果，并为IgA肾病的个性化治疗提供依据，从而通过考虑患者的遗传特征来改善治疗效果。

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