铜催化的1,3-二烯的1,2-重氮化及1,2-重氮氧化反应：利用Zhdankin试剂的三种不同实验方案

《The Journal of Organic Chemistry》：Copper-Catalyzed 1,2-Diazidation and 1,2-Azidooxygenation of 1,3-Dienes: Three Divergent Protocols Using Zhdankin’s Reagent

铜催化Zhdankin试剂实现1,3-二烯选择性1,2-偶氮化及偶氮氧基化研究。通过优化条件与体系筛选，开发出三种 divergent protocols：单组分1,2-偶氮化、双组分1,2-偶氮氧基化及三组分1,2-偶氮氧基化，均表现出高化学/区域/位点选择性。机理研究表明1,2-偶氮化通过自由基路径进行，而偶氮氧基化反应机理与前者存在显著差异。体系对芳基取代基敏感，电子效应调控产物比例。研究为1,3-二烯功能化提供新策略。

　　
该研究系统开发了基于碘(III) Zhdankin试剂的三种铜催化1,3-二烯偶氮化新策略，涵盖1,2-偶氮化、两组分1,2-偶氮氧基化及三组分1,2-偶氮氧基化反应体系。研究通过对比不同反应条件与底物结构的关系，揭示了该类反应的共性特征与选择性调控机制，为1,3-二烯的精准偶氮化修饰提供了创新方法。

**反应体系开发与优化**
研究以1-苯基-1,3-丁二烯与Zhdankin试剂为模型体系，通过梯度实验确定最佳反应参数。在1,2-偶氮化体系中，采用铜(II)醋酸盐作为催化剂，以甲醇为溶剂时产率达96%，催化剂负载量可降至5 mol%。值得注意的是，当反应温度从60℃降至室温时，1,3-丁二烯的1,4-加成副产物比例显著上升，表明温度对中间体稳定性具有关键影响。通过对比不同极性溶剂（THF、DCE、MeCN等）的催化效率，发现极性非质子溶剂对自由基中间体更友好，而甲醇因其质子化特性能促进关键中间体的形成。

**底物适应性研究**
1,3-二烯的取代基模式对反应选择性产生显著影响。芳香取代体系（如对硝基苯基、对氟苯基）均能实现1,2-偶氮化产物的高选择性（>95%），其中电子富集基团（如对甲氧基苯基）因稳定自由基中间体而表现出优异转化率。相比之下，烷基取代体系（如异丙基、2-甲基基团）倾向于1,4-加成，其选择性受限于双键共振稳定能的均等分布。特别值得注意的是，当1,3-二烯被改造成苯乙烯衍生物时，1,2-偶氮化产率仍保持在85%以上，这为后续构建复杂偶氮杂环体系奠定了基础。

**三组分偶氮氧基化机制**
通过引入外部羧酸（如五氟苯甲酸、2,4-二硝基苯甲酸）形成三组分体系，研究揭示了酸催化对偶氮氧基化路径的关键作用。实验表明，羧酸的pKa需控制在4-5之间才能有效促进质子化中间体的形成。当使用强酸性试剂（如三氟乙酸）替代时，体系虽能反应但产物选择性骤降。机制研究显示，三组分体系中Zhdankin试剂首先与铜催化剂形成活性络合物，随后羧酸通过质子化作用激活氧原子，最终完成偶氮基团与氧原子的协同引入。该过程区别于传统自由基偶氮化路径，未检测到自由基捕获产物（如TEMPO衍生物），证实了氧化偶联机制的独特性。

**选择性调控与区域化学研究**
1,3-二烯的取代模式直接影响加成位点选择：
- 电子中性芳香环（如苯基）倾向于1,2-偶氮化，产物中1,2:1,4选择性比可达12:1
- 电子富集基团（如对甲氧基苯基）因活化自由基中间体，选择性比提升至20:1
- 烷基取代体系（如异丙基、2-甲基基团）则呈现明显的1,4-加成倾向

特别在双取代体系中，1,1-二取代基（如二苯基基团）能通过空间位阻效应抑制1,4-路径，使选择性比达到15:1。该特性为设计高刚性偶氮化合物提供了新思路。

**反应机理的初步探索**
通过自由基捕获实验（TEMPO、DPE等）发现：
1. 1,2-偶氮化反应具有典型自由基特征：
- 加入TEMPO后，偶氮化产物减少，但生成1,2-偶氮氧基氨基中间体
- 反应时间曲线显示自由基链式增长过程（半衰期约30分钟）
2. 三组分偶氮氧基化反应则表现出不同的机制：
- 未检测到自由基捕获产物
- 氧原子引入与羧酸质子化过程存在严格时序关系
- 溶剂极性对中间体稳定性影响显著（MeCN最佳）

**应用拓展与工业化前景**
研究已实现多种活性分子（如芳基酮、烯酮酯）的偶氮化修饰，产率稳定在70-85%区间。特别在电子中性体系（如1,3-二甲基丁二烯）中，通过引入空间位阻基团（如异丙基）可将选择性比从3:1提升至8:1。工业化可行性方面，反应体系已通过连续流装置验证，原料配比（3:1酸:二烯:Zhdankin试剂）在1-10 mmol规模均保持产率稳定。

**研究局限性与发展方向**
当前研究存在三个关键限制：
1. 电子富集体系（如对甲氧基苯基）的偶氮化反应仍需优化
2. 三组分体系中羧酸的作用机制尚未完全阐明
3. 长链烷基取代体系（如C12-C18烃基）的兼容性有待验证

未来工作将重点探索：
- 基于离子液体溶剂的体系开发
- 微流控反应器对中间体传质效率的提升
- 原位表征技术（如反应动力学MRI）对中间体的追踪
- 多组分偶氮氧基化与后续官能团化反应的串联工艺

该研究成果不仅拓展了碘(III)杂环试剂的应用范畴，更为精准的偶氮化修饰提供了新的工具箱。特别在药物合成领域，1,2-偶氮化产物可作为药物载体或光敏剂前体，其高立体选择性和温和反应条件（60-80℃、催化剂负载量<10 mol%）使其具有工业化应用潜力。