在本期第16卷第12期中

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：In This Issue, Volume 16, Issue 12

Ready Access to Benzodiazocines from Tryptamines: A Druggable Scaffold toward Antiviral Agents | 优化Hsp90/Aha1小分子干扰剂 | SAH类似物抑制冠状病毒nsp14甲基转移酶

　　

从色胺类化合物中获取苯并二氮杂环化合物：一种可用于抗病毒药物的骨架结构

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尽管苯二氮卓类化合物在药物化学领域有着悠久而成功的研究历史，并已有多种获批药物，但其对应的八元骨架结构——苯并二氮杂环化合物却鲜有研究。在本期研究中，来自印度科学与工业研究委员会（CSIR）的Saranya及其团队（DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00527）首次成功合成了天然产物Peganutonin A的完整结构。然而，核磁共振（NMR）数据与实际分离得到的天然产物并不匹配，因此通过对合成产物的进一步分析和计算预测，研究人员修正了Peganutonin A的结构。为了进一步探索苯并二氮杂环化合物的潜力，研究者以色胺为起始原料构建了一系列化合物库，这些化合物在芳环上进行了替换修饰，并对酰胺结构进行了轻微调整。通过后期官能团转化，又合成了一些新的类似物。所有这些化合物均经过了SARS-CoV-2抗病毒活性测试，其中三种化合物在1 mM浓度下显示出超过90%的抑制效果。这项初步研究为进一步深入研究这些化合物结构奠定了基础，因为苯并二氮杂环化合物似乎具有成为新型药物骨架的巨大潜力。

通过评估酰胺生物异构体优化Hsp90/Aha1小分子抑制剂

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近年来，研究人员通过干扰Hsp-90与其辅助因子Aha1之间的相互作用来调控tau蛋白聚集，以期作为治疗阿尔茨海默病等痴呆症的新方法。由于直接抑制Hsp90会导致靶标毒性，这一策略逐渐受到关注。先前针对已知Hsp90-Aha1相互作用抑制剂KU-177的研究表明，顺式酰胺结构是该抑制剂的关键药效团。在本期研究中，Catalfano等人（DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00592）通过合成含有酰胺生物异构体的化合物系列，评估了它们干扰Hsp90与Aha1相互作用的能力。结果证实，反式酰胺异构体无法干扰这种相互作用，这与之前的研究结果一致。相反，具有顺式酰胺结构的化合物在体外和细胞实验中均表现出显著的干扰效果。此外，研究人员还评估了这些化合物的成药性，为后续优化工作指明了方向。

S-腺苷同型半胱氨酸类似物通过抑制nsp14甲基转移酶选择性抑制冠状病毒复制

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针对具有高度保守复制机制的冠状病毒（这些病毒较难发生适应性突变），开发新的抗病毒治疗方法已成为当前研究热点，以应对新型冠状病毒的出现和地方性冠状病毒的流行。Rosas-Lemus等人（DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00510）基于计算机模拟对接技术，设计了腺苷同型半胱氨酸（SAH）类似物作为冠状病毒甲基转移酶（MTases）的潜在抑制剂。研究表明，nsp14抑制剂能有效减轻小鼠的病毒感染症状。研究人员利用nsp10、nsp14和nsp16的X射线晶体结构以及与SAH衍生物的计算机模拟对接实验，筛选出了两种具有抗病毒活性的化合物。进一步通过Alpha Fold 3软件对这些化合物进行建模后发现，它们能够结合到nsp14和nsp16的腺苷甲硫氨酸（SAM）结合位点上。虽然未能获得SAH类似物的配体结合晶体结构，但nsp16与nsp10复合物的结构表明，nsp14结合口袋的稳定性可能是这些化合物对nsp14具有选择性的原因。

作者信息

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• 通讯作者
  • Amanda W. Dombrowski; https://orcid.org/0000-0001-9596-263X

被引用情况

本文尚未被其他出版物引用。