DeepHDAC3i：利用基于深度学习的可解释框架加速HDAC3抑制剂的发现

《IEEE Transactions on Computational Biology and Bioinformatics》：DeepHDAC3i: Leveraging an Interpretable Deep Learning-Based Framework for the Accelerated Discovery of HDAC3 Inhibitors

高效选择性的HDAC3抑制剂通过深度学习框架DeepHDAC3i实现，采用分子编码与多视角特征融合，结合弹性网络优化特征子集，1D-CNN模型与Shapley算法解释特征重要性，在独立测试集表现优异（准确率96.5%，AUC98.5%）。

　　

摘要：

表观遗传学涉及可逆的修饰，这些修饰可以在不改变DNA的情况下调节基因活性。非编码RNA的相互作用和DNA甲基化根据信号和环境线索来指导基因表达。组蛋白乙酰化由去乙酰化酶（HDACs）和乙酰转移酶（HATs）控制，而异常的HDAC上调会破坏这种平衡。尽管HDAC抑制剂已被用于治疗，但它们的非特异性突显了需要高度选择性替代品的需求。机器学习（ML）驱动的方法被认为是药物发现和开发中快速且成本效益高的工具，能够仅使用SMILES表示法识别抑制剂，而无需知道3D配体结构。在这里，我们提出了一个新颖且可解释的基于深度学习的框架DeepHDAC3i，该框架仅使用SMILES表示法即可准确地进行HDAC3i的计算机预测。首先，我们采用了五种分子编码方法来提取HDAC3i的生物学和结构信息，然后将这些分子表示融合以生成多视图特征。其次，使用弹性网络来确定最佳特征子集并提高预测性能。第三，选择了一维卷积神经网络（1D-CNN）与最佳特征集结合来构建最终模型。最后，我们的框架利用Shapley Additive exPlanation算法揭示了识别HDAC3i最重要的特征。在独立的测试数据集上，DeepHDAC3i的准确率为0.965，MCC为0.930，AUC为0.985，这些指标显著高于几种传统的机器学习和深度学习模型。此外，与现有方法相比，DeepHDAC3i在准确率、F1分数和MCC方面分别提高了约4.80%、4.70%、6.50%和9.50%。

引言

表观遗传学包括动态且可逆的修饰，这些修饰可以在不改变底层DNA序列的情况下调节基因活性[1]。这些变化可以影响基因的开启或关闭，从而影响细胞功能和发育。表观遗传过程（包括非编码RNA的相互作用和DNA甲基化）不是直接修改遗传代码，而是通过响应细胞信号、环境刺激和发育线索来调节基因表达模式[2]。其中，组蛋白乙酰化尤为重要。自1964年首次被阐明以来，组蛋白乙酰化因其在多种DNA介导的细胞事件中的不可或缺的作用而受到重视[3]。组蛋白乙酰化的调节由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）之间的精细平衡所控制。这种动态平衡确保了基因表达、细胞分化和各种生物过程的适当控制[4]、[5]。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）被用于癌症治疗，以调节基因表达并恢复组蛋白乙酰化的平衡。通过抑制HDAC活性，这些化合物阻止了组蛋白上乙酰基的去除，导致染色质松弛和肿瘤抑制基因的重新激活。这种机制诱导癌细胞凋亡、分化以及细胞周期停滞，使HDACi成为肿瘤学中一种有前景的表观遗传治疗手段[6]、[7]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）蛋白被分为五个不同的类别，这些类别进一步根据其酶机制进行分组。第一大类是依赖Zn²⁺的组蛋白去乙酰化酶，包括四个类别：(i) I类：包含HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，主要位于细胞核中，影响转录抑制和染色质重塑；(ii) IIa类：包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，在细胞核和细胞质之间穿梭，参与信号转导和分化；(iii) IIb类：由HDAC6和HDAC10组成，以其细胞质定位和参与蛋白质运输及应激反应而闻名；(iv) IV类：仅由HDAC11代表，它同时具有I类和II类HDAC的特征，参与免疫调节和代谢过程。这些依赖Zn²⁺的HDACs作为基因表达和细胞稳态的关键调节因子，在癌症和神经退行性疾病中是重要的治疗靶点[8]、[9]。第二类HDAC是依赖NAD+的HDAC，也称为Sirtuins（SIRT1-7）。小分子化合物能有效靶向HDACs，市场上也有几种FDA批准的药物[10]。迄今为止开发的大多数合成HDACi具有广谱活性，缺乏对特定HDAC类别的特异性。这种非选择性在靶向治疗中带来了挑战，可能导致脱靶效应和不良毒性。因此，设计和发现高度选择性的HDACi仍然是一个具有重大治疗潜力的关键研究领域。此外，将HDACi与已建立的抗癌剂结合使用是一种有前景的策略，可以提高治疗效果[11]。因此，开发新的、高度选择性的HDACi是一个具有挑战性但充满希望的研究领域。这种组合方法可以对抗肿瘤耐药机制，并重新激活那些被表观遗传学沉默但可能具有药物作用的基因[12]、[13]、[14]。