综述：PD-1/PD-L1轴在肝脏疾病中的作用

《Clinical and Experimental Medicine》：The role of PD?1/PD?L1 axis in liver diseases

本综述系统阐述了PD-1/PD-L1信号轴在维持肝脏生理性免疫耐受及其在慢性肝病（包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）、自身免疫性肝病及肝细胞癌（HCC））病理过程中的核心作用。文章重点剖析了HCC中PD-L1表达的复杂调控网络，涵盖肿瘤微环境（TME）信号、细胞内通路（如JAK/STAT、Wnt/β-连环蛋白、mTOR）、表观遗传修饰、转录后调控及翻译后修饰等多层次机制，并探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）的临床应用挑战与前景，为肝病免疫治疗提供了理论框架和新视角。

　　

肝脏作为一个具有独特免疫耐受特性的器官，其窦状内皮细胞（LSEC）和库普弗细胞（KC）等高表达PD-L1，通过与循环中PD-1⁺T细胞持续相互作用，主动诱导CD8⁺T细胞功能失活，从而维持免疫稳态。然而，在慢性肝病进程中，这种耐受平衡被打破。

在肝细胞癌（HCC）中，PD-1/PD-L1轴的调控极为复杂。肿瘤微环境中的缺氧条件可通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）直接上调PD-L1转录。干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子则通过JAK/STAT通路激活干扰素调节因子1（IRF1）等转录因子来促进PD-L1表达。此外，Wnt/β-连环蛋白通路的异常激活、mTOR信号的失调以及多种长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）的竞争性内源RNA（ceRNA）机制，均在PD-L1的转录和转录后水平进行精细调控。在翻译后层面，PD-L1的糖基化、泛素化、磷酸化乃至新型的乳酸化修饰共同决定了其蛋白稳定性和亚细胞定位，例如线粒体PD-L1（mtPD-L1）可影响细胞代谢并抵抗铁死亡，而核PD-L1（nPD-L1）甚至能调控基因转录。

肿瘤基质中的其他细胞成分，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）和癌症相关成纤维细胞（CAF），也是PD-L1的重要来源，并通过分泌细胞因子、外泌体等与肿瘤细胞进行双向通信，共同塑造免疫抑制微环境。针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI），如atezolizumab联合bevacizumab的方案，已成为晚期HCC的一线标准治疗之一，但仍面临反应率有限和耐药性等挑战。耐药机制涉及肿瘤细胞自身的适应性信号改变（如YAP1反馈环路）以及免疫微环境的抑制细胞浸润等。

在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中，病毒成分（如HBsAg、HBx蛋白）可通过多种途径（如MyD88/NF-κB、PTEN/β-连环蛋白）上调PD-L1，导致病毒特异性T细胞耗竭，而ICI治疗有潜力重新激活这些T细胞以实现病毒清除，但也存在引发严重肝炎的风险。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）及其进展为代谢功能障碍相关 steatohepatitis （MASH）的过程中，肝细胞脂质堆积产生的游离脂肪酸（FFA）和活性氧（ROS）可诱导PD-L1上调，而浸润的耗竭表型CD8⁺T细胞可能反而通过促炎作用加剧肝损伤和肿瘤发生，使得MASH-HCC患者对ICI治疗的反应可能不佳。对于自身免疫性肝病（AILD），如自身免疫性肝炎（AIH）和原发性胆汁性胆管炎（PBC），PD-1/PD-L1轴功能受损可能导致效应T细胞过度活化，因此ICI治疗在此类患者中通常禁忌，但激动性PD-1抗体可能成为新的治疗策略。在肝衰竭患者中，免疫麻痹状态与PD-1/PD-L1轴过度激活相关，适时调控或可逆转免疫麻痹，但风险极高。

综上所述，PD-1/PD-L1信号轴在肝脏生理和病理免疫调控中居于核心地位。对其在多类肝病中细胞特异性、功能异质性及精确调控机制的深入理解，将推动基于该轴的精准免疫治疗策略的发展。