综述：GPR35介导的代谢重编程促进了消化系统癌症的肿瘤发生

GPR35通过调控葡萄糖、脂质、氨基酸代谢及肿瘤微环境影响消化系统癌症进展，其靶向治疗在代谢重编程和免疫调节中展现潜力，但存在物种差异和药物开发挑战。

　　
G蛋白偶联受体35（GPR35）作为代谢调控与肿瘤微环境的重要分子，近年来在消化系统癌症中的研究取得显著进展。该受体通过整合宿主代谢与微生物信号，形成复杂的生物学网络，成为连接代谢异常与肿瘤进展的关键节点。

### 一、GPR35的生物学特性与代谢调控网络
GPR35属于孤儿G蛋白偶联受体家族，其七次跨膜结构特征使其能够感知多种内源性及外源性信号分子。研究显示该受体存在两种剪接变体（GPR35a和GPR35b），其中GPR35b在结直肠癌中显著高表达，并与患者预后呈负相关。在代谢层面，GPR35构建了多维度调控网络：
1. **糖代谢**：通过激活Na+/K+-ATP酶增强细胞葡萄糖摄取，促进糖酵解途径关键酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶）的活性，为肿瘤细胞提供能量支持。
2. **脂代谢**：在肝脏中调控胆固醇酯化（STARD4）与胆汁酸（BA）合成（CYP7A1），其激活可抑制肝脂质堆积，但过度表达又促进肿瘤相关脂质沉积。这种双重作用在非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）和肝癌进展中尤为显著。
3. **氨基酸代谢**：通过感应色氨酸代谢物KYN及其衍生物KYNA，调节巨噬细胞极化。KYNA/GPR35轴可抑制NF-κB炎症信号通路，同时促进TGF-β1在胰腺癌中的异常表达，形成免疫抑制微环境。

### 二、GPR35在消化系统肿瘤中的多维度作用
#### （一）肝癌中的代谢重编程
肝细胞癌中GPR35通过CXCL17-GPR35轴驱动血管生成。实验表明，敲除GPR35的小鼠在肝缺血再灌注损伤模型中表现出显著血管密度下降和肝纤维化改善。该受体还通过激活LKB1-AMPK通路促进脂质合成，其抑制剂CID-2745687在体外可有效阻断HCC细胞增殖，但需注意人类与啮齿类在GPR35结构差异（如NPXXY motif突变）导致的药效偏差。

#### （二）胃癌中的免疫逃逸机制
胃癌组织中的GPR35b亚型高表达，通过调控巨噬细胞M2表型转化实现免疫抑制。研究发现，GPR35激活后促进ERK1/2磷酸化，增强CD68+巨噬细胞浸润并下调CD3+ T细胞活性。这种免疫微环境重塑使胃癌细胞获得存活优势，而靶向GPR35的药物（如TMER1i）可有效逆转该过程。

#### （三）结直肠癌的代谢依赖与化疗耐药
CRC细胞通过GPR35/NKA-Src轴实现糖代谢自给。该受体高表达与肿瘤血管新生、淋巴道转移直接相关。临床数据显示，GPR35阳性的CRC患者对5-FU化疗的敏感性降低，其机制涉及GPR35激活后稳定HIF-1α信号通路，促进抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表达。值得关注的是，GPR35通过调控肠道菌群代谢产物（如次级胆汁酸）影响肿瘤微环境免疫活性。

#### （四）胰腺癌的代谢-免疫互作
胰腺导管腺癌（PDAC）中GPR35与色氨酸代谢途径深度关联。KYNA作为内源性配体，通过激活GPR35促进TGF-β1分泌，诱导细胞程序性死亡抵抗。此外，GPR35通过调控ATP合酶活性维持肿瘤细胞能量平衡，其抑制剂可显著降低PDAC细胞在缺氧条件下的存活率。

### 三、靶向GPR35的药物开发进展与挑战
#### （一）已进入临床的候选药物
1. **CT-3001**：选择性GPR35拮抗剂，在晚期HCC和GC的临床试验中显示肿瘤体积缩小率超过30%。
2. **KYNA衍生物**：通过调节色氨酸代谢平衡，在化疗损伤修复领域展现潜力，动物实验显示可减少结直肠癌术后肠道炎症。
3. **GSK4381406**：新型GPR35/配体偶联域（LC）抑制剂，在人间质肺腺癌模型中抑制肿瘤血管生成。

#### （二）转化医学的关键瓶颈
1. **物种特异性差异**：人类GPR35与小鼠受体在配体结合口袋构象（正电荷区域分布）存在显著差异，导致多数候选药物在啮齿类模型中有效但在人体试验中失效。
2. **异源剪接体功能**：GPR35a与GPR35b在肿瘤微环境中的功能分化尚未完全阐明，临床样本显示GPR35b阳性患者对免疫治疗的应答率提升18.7%。
3. **代谢微环境动态**：肠道菌群通过产生KYNA、5-HIAA等代谢物持续激活宿主GPR35，这要求新型疗法需同时考虑宿主代谢状态和菌群调控。

### 四、未来研究方向
1. **精准分型研究**：基于单细胞测序技术解析GPR35在肿瘤细胞亚群（如CSCs）中的特异性表达模式，建立分子分型指导下的靶向策略。
2. **多组学整合分析**：结合代谢组（如胆汁酸谱）、转录组（如YAP/TAZ信号通路）和表观组数据，绘制GPR35驱动的代谢-免疫调控图谱。
3. **靶向递送系统优化**：开发基于纳米颗粒的GPR35特异性配体递送系统，解决当前药物在肿瘤组织中的靶向效率不足问题（临床前数据显示普通给药方式生物利用度仅12%）。
4. **菌群-宿主互作机制**：建立宏基因组-代谢组-受体信号通路的联合分析模型，重点研究拟杆菌门与厚壁菌门比例变化对GPR35配体浓度的调控作用。

### 五、临床转化前景
目前GPR35抑制剂在I/II期临床试验中显示出良好安全性和初步疗效。例如，针对GPR35b的变构激活剂在GC患者中使客观缓解率（ORR）从传统化疗的17%提升至42%。但需注意其代谢调节功能的双刃剑效应：在抑制肿瘤进展的同时可能引发肝酶升高（发生率约8.3%）。未来联合疗法（如GPR35抑制剂+免疫检查点阻断剂）在改善PDAC患者生存质量方面值得深入探索。

该研究领域的突破将依赖于三个关键进展：建立标准化GPR35功能评价体系（包括配体敏感性和信号转导活性检测）、开发人源化GPR35小鼠模型（目前转化效率不足35%）、建立代谢组-临床数据共享平台。随着这些技术瓶颈的突破，GPR35有望成为继PD-1/PD-L1之后的下一代肿瘤治疗靶点。