ATR和RNASEL基因的种系变异：一例家族性癌症病例中的新发现

《Molecular Genetics and Genomics》：ATR&RNASEL germline variants: novel findings in a case of familial cancer

本研究通过全外显子测序分析印度家族多代遗传变异，发现ATR和RNASEL基因的两个新致病性变异，影响DNA损伤修复及抗病毒通路，强调多样化人群遗传研究对个性化医疗和靶向治疗的意义。

　　

摘要

在家族性癌症中，遗传因素在癌症发病中起着重要作用。本研究旨在通过全外显子测序（WES）分析印度家族几代人中的种系变异，来探讨家族性癌症的遗传易感性。鉴于印度人群的遗传数据有限，以及在全球数据中的代表性不足，本研究旨在识别可能增加癌症风险的印度特异性遗传变异。在 symptomatic（有症状的）和 asymptomatic（无症状的）个体中检测到这些遗传变异，有助于对未来几代人进行风险评估和制定个性化管理策略。我们报告了一例患者的检测结果：该患者患有右侧乳腺纤维腺瘤，并且她的母亲、外祖母、侄女和祖父分别有乳腺癌、结肠癌和子宫癌的强烈家族史。我们对患者及其无症状的父亲进行了 Sanger 测序，以验证是否存在其他种族群体中已报道但首次在印度人群中发现的遗传变异。我们发现了两个种系变异：ATR c.2320dup 和 RNASEL c.1029G?>?A。通过对患者进行的变异效应预测分析，发现了两个致病性变异：rs1800566 和 rs1799983，分别涉及 NQO3 c.559?C?>?T (p. Pro187Ser) 和 NOS3c.894T?>?G (p. Asp298Glu) 基因。我们使用多种突变评分预测工具评估了这些变异的致病性，并通过计算机模拟分析了蛋白质的结构和功能变化，发现这些变化影响了DNA损伤修复和抗病毒途径相关蛋白质的结构。在印度家族性癌症病例中识别出 ATR 和 RNASEL 基因中的新种系变异，突显了全面遗传筛查在早期发现和遗传性癌症风险管理中的关键作用。我们的研究结果强调了将基因组分析与个性化医疗相结合的重要性，以便更好地评估家族性癌症风险并指导早期干预策略。我们的发现为通过体外和体内研究评估这些变异的功能提供了基础，并强调了将遗传研究扩展到更多人群的重要性，这有助于提高风险分层并推动针对性治疗的发展。