基于网络的多发性硬化症调控枢纽和治疗靶点的识别：一种整合的转录组学与分子对接方法

《Acta Neurologica Belgica》：Network-based identification of regulatory hubs and therapeutic targets in multiple sclerosis: an integrated transcriptomic and molecular docking approach

本研究通过生物信息学方法解析MS患者基因表达数据，揭示氧化磷酸化、免疫调节及神经退行性相关通路，构建PPI网络鉴定SLC32A1等关键蛋白，结合分子对接筛选出与钙离子载体、维生素B6等药物高亲和力靶点，为临床治疗提供新策略。

　　

摘要

背景

多发性硬化症（MS）是一种慢性神经退行性疾病，其特征是炎症、髓鞘脱失和神经元丢失。尽管已经进行了大量研究，但其发病机制仍不明确，需要进一步探讨相关通路和治疗靶点。

方法

本研究采用生物信息学方法分析了GEO数据库（GSE135511）中的基因表达数据。识别出差异表达基因（DEGs），并对其进行GO和KEGG富集分析。利用STRING和Cytoscape构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过CytoHubba检测关键枢纽蛋白。使用ClusterONE进行功能聚类分析，同时利用MEME套件进行启动子基序分析。最后，查询DrugBank数据库以确定这些枢纽蛋白的潜在药物-靶点相互作用。通过分子对接技术评估了所识别药物与靶蛋白之间的结合亲和力。

结果

功能富集分析显示，氧化磷酸化、免疫调节和神经退行性通路在多发性硬化症中起重要作用。PPI网络分析确定了SLC32A1、PVALB、GAD1、GAD2、SNAP25、NRXN1、CDC42和CD44为关键枢纽蛋白。功能聚类揭示了与线粒体代谢、免疫和细胞骨架重塑相关的不同生物学模块。启动子基序分析发现了调控神经元存活和凋亡的转录因子结合位点。通过PyRx进行的药物-靶点相互作用分析及分子对接实验表明，这些枢纽蛋白与内源性化合物或已批准的药物之间存在较强的结合亲和力：NRXN1与柠檬酸钙（–7.4 kcal/mol）、GAD1与吡哆醛磷酸（–6.7 kcal/mol）、CD44与透明质酸（–6.8 kcal/mol）。这些发现为多发性硬化症的分子机制和可药物化靶点提供了新的见解。

结论

本研究描绘了多发性硬化症的分子图谱，整合了基因表达、通路富集、调控分析和药物治疗策略。研究结果揭示了该疾病的新的发病机制，并确定了具有临床验证潜力的治疗靶点。