阿尔茨海默病神经退行性变的双重脑血管通路：动脉硬化与脑淀粉样血管病的独立作用机制

《Acta Neuropathologica》：Distinct cerebrovascular pathways underlying Alzheimer’s disease-related neurodegeneration

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中脑血管病理的异质性，通过结合尸检与多模态神经影像数据，揭示了动脉硬化（Arteriolosclerosis）和脑淀粉样血管病（CAA）两条独立的脑血管通路。研究发现，动脉硬化通路与白质病变和海马萎缩相关，独立于AD病理；而CAA通路则与白质微结构损伤、AD核心病理（Aβ、tau）及认知衰退显著相关。该研究为AD个体化治疗及ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）风险筛查提供了关键病理依据，对优化疾病修饰疗法策略具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）已成为最常见的神经退行性疾病。然而，AD患者大脑中常伴随多种共病理改变，其中脑血管病变的出现频率高达33%-75%，但其与AD核心病理（如Aβ沉积和tau蛋白缠结）的相互作用机制尚不明确。尤其近年来，Aβ靶向免疫疗法在临床应用中面临ARIA（Amyloid-Related Imaging Abnormalities）等血管源性不良反应的挑战，亟需厘清不同类型脑血管病变在AD进展中的特异性角色。

为解决上述问题，Rosaleena Mohanty等研究者利用阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）队列的尸检与多模态影像数据，系统分析了八种脑血管标记物的相互关系及其与AD病理、神经退行性变和认知功能的相关性。研究发表于《Acta Neuropathologica》，通过数据驱动方法首次揭示了动脉硬化和CAA主导的两种独立脑血管通路，为AD的异质性机制提供了新视角。

关键研究方法

研究纳入109例ADNI尸检病例，整合尸检脑血管病理评估（包括动脉硬化、CAA、白质稀疏等）与生前多模态神经影像（如结构性MRI、扩散张量成像DTI、动脉自旋标记ASL、FDG PET）。采用多重对应分析（Multiple Correspondence Analysis）筛选主导性脑血管标记物，并通过偏相关分析与回归模型验证其与影像、病理及认知的关联。统计模型均校正年龄、高血压病史、APOE ε4携带状态等混杂因素。

研究结果

1. 动脉硬化与CAA为核心脑血管标记物

多重对应分析显示，动脉硬化与维度1强相关（r=0.61），CAA与维度2中度相关（r=0.44），二者累计解释22%的方差，提示其在脑血管病理中的主导地位。

2. 动脉硬化通路独立于AD病理

动脉硬化严重程度与生前白质高信号体积（rho=0.30, p_FDR=0.03）及尸检海马萎缩（rho=0.30, p_FDR=0.06）显著相关，但与AD核心病理（如Aβ、tau）无关联。回归分析进一步表明，白质病变与海马萎缩的交互作用可显著解释动脉硬化严重程度（β=143.2, p=0.0003），提示其可能通过高血压相关小血管病或海马硬化导致非AD特异性神经退行性变。

3. CAA通路与AD病理协同作用

CAA严重程度与全球平均分数各向异性（Fractional Anisotropy, FA）降低相关（β=-20, p=0.02），且特异性影响小脑上脚（rho=-0.62）、后丘脑辐射（rho=-0.62）和矢状层（rho=-0.64）白质束完整性。此外，CAA与AD所有核心病理标记（Thal期、Braak期、CERAD评分）及皮质萎缩显著相关（均p_FDR<0.05）。交互模型显示，AD神经病理改变（ADNC）与皮质萎缩共同加剧CAA严重程度（β=0.6, p=0.007），而CAA与ADNC的交互作用可导致记忆评分进一步下降（β=-0.2, p=0.0009），表明CAA通过放大AD病理效应驱动认知衰退。

结论与意义

本研究首次通过尸检验证的多模态数据，明确了AD中存在两条异质性脑血管通路：动脉硬化通路主要由血管风险因素（如高血压）驱动，通过白质病变和海马萎缩引发非AD特异性神经退行性变；CAA通路则与AD核心病理协同，通过破坏白质微结构和皮质完整性加剧认知损伤。这一发现不仅解释了脑血管病变在AD中的双重角色，更为临床实践提供了关键启示：

1. 1.
   治疗策略个性化：CAA高危患者需谨慎评估Aβ靶向疗法的ARIA风险，而动脉硬化主导者应关注血管管理；
2. 2.
   生物标记物开发：白质FA与白质病变体积可作为体外筛查ARIA风险的潜在影像标记物；
3. 3.
   共病理机制探索：研究强调了在AD诊断框架中整合脑血管病理分型的必要性，为修订AD诊断标准提供病理学依据。

该研究通过精准区分脑血管病变的病因特异性，为AD的精准医疗奠定了理论基础，未来需在更大队列中验证其普适性并探索分子机制。