血清铁水平：骨质疏松相关病理性骨折的新型分子风险因素——一项孟德尔随机化研究

《Aging Clinical and Experimental Research》：Serum iron levels as a risk factor for Osteoporosis-Related pathological fractures

本研究针对骨质疏松及其病理性骨折风险因素不明的临床难题，研究人员通过孟德尔随机化(MR)方法系统探究了15种微量营养素与骨折风险的因果关系。结果发现血清铁水平与骨质疏松伴病理性骨折(OR=2.630, P=0.020)及绝经后骨质疏松伴骨折(OR=2.714, P=0.022)显著相关，提示铁过载是独立危险因素，为骨质疏松骨折防治提供了新靶点。

　　

随着人口老龄化加剧，骨质疏松已成为全球性的重大公共卫生问题。这种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的代谢性骨病，犹如骨骼悄悄发生的"无声窃贼"，导致骨骼脆性增加，轻轻一摔就可能造成致命性的病理性骨折。尤其值得关注的是，绝经后女性由于雌激素水平骤降，骨质流失速度急剧加快，成为骨质疏松及相关骨折的最高危人群。面对这一严峻挑战，医学界一直在努力寻找可干预的风险因素，以期实现早期预警和精准防治。

在维持骨骼健康的多因素网络中，微量营养素一直扮演着关键角色。传统观点认为钙和维生素D是骨骼的"守护神"，但近年来越来越多证据显示，铁代谢异常可能与骨稳态失衡存在密切联系。铁作为人体必需的营养元素，在氧运输、能量代谢中不可或缺，然而过犹不及——铁过载可能通过促进氧化应激、引发炎症反应等途径，干扰成骨细胞和破骨细胞的平衡，从而影响骨骼质量。但既往观察性研究始终难以突破混杂因素和反向因果关系的桎梏，无法确证铁与骨质疏松骨折之间的因果关联。

为破解这一科学难题，来自温州医科大学附属第一医院和复旦大学华东医院的研究团队独辟蹊径，采用孟德尔随机化这一"天然随机对照试验"的研究范式，在《Aging Clinical and Experimental Research》期刊上发表了创新性研究成果。这项研究首次通过大规模遗传数据，系统揭示了血清铁水平与骨质疏松相关病理性骨折之间的因果联系，为骨质疏松的防治提供了新的分子视角。

研究团队运用了多项关键技术方法：采用两样本孟德尔随机化(TSMR)分析框架，从欧洲血统人群的全基因组关联研究(GWAS)数据库中获取15种微量营养素的遗传数据，其中血清铁数据包含64,979个样本和9,851,867个单核苷酸多态性(SNP)。从芬根联盟(FinnGen)第10版数据库获取骨质疏松相关结局数据，包括8,017例骨质疏松患者和391,037例对照。通过逆方差加权(IVW)法进行主要因果推断，辅以加权中位数法、MR-Egger回归等多种方法验证，并进行异质性和多效性检验确保结果稳健性。

血清铁水平与伴病理性骨折的骨质疏松的因果关系

研究结果显示，在考察的15种微量营养素中，唯有血清铁表现出显著的因果效应。IVW分析表明，血清铁水平与伴病理性骨折的骨质疏松风险增加密切相关(OR=2.630, 95% CI: 1.161-5.957, P=0.020)，意味着铁水平每单位升高，骨折风险增加约1.63倍。其他微量营养素如锌、硒、铜等均未显示显著关联。敏感性分析证实不存在水平多效性或异质性，留一法分析也表明结果稳健可靠。

血清铁水平与绝经后骨质疏松伴病理性骨折的因果关系

针对高危人群的专项分析发现，血清铁与绝经后骨质疏松伴病理性骨折的关联更为显著(OR=2.714, 95% CI: 1.156-6.368, P=0.022)。这一发现特别具有临床意义，提示在绝经后女性中，铁代谢紊乱可能是加速骨折风险的重要推手。研究人员推测，雌激素缺乏背景下，铁稳态失衡可能通过加剧氧化损伤和炎症反应，协同促进骨骼脆性增加。

血清铁水平与单纯性骨质疏松的因果关系

有趣的是，研究并未发现铁与单纯性骨质疏松之间的显著因果关联(OR=1.238, 95% CI: 0.856-1.791, P=0.256)。这一结果暗示，铁过载可能主要通过影响骨骼的"质"而非单纯"量"来增加骨折风险，其作用机制更倾向于破坏骨微结构或降低骨材料性能，而非仅仅减少骨矿物质密度。

这项研究通过严谨的孟德尔随机化设计，首次为血清铁水平与骨质疏松相关病理性骨折之间的因果关系提供了遗传学证据。研究结果挑战了传统认知，揭示铁过载可能是独立于骨密度之外的骨折风险因素，尤其对绝经后女性具有重要预警价值。这一发现不仅深化了对铁代谢在骨骼健康中作用的理解，也为临床防治提供了新思路——监测和调控血清铁水平或许能成为预防骨质疏松性骨折的新策略。

研究的创新性在于首次系统评估多种微量营养素的因果效应，并精准区分了铁对骨质疏松本身和其并发症的不同影响。此外，对维生素D等传统重要营养素未显示显著因果效应的"阴性结果"也提供了有价值的信息，提示其保护作用可能局限于特定缺乏人群或需要与钙协同补充。

当然，研究也存在一定局限性，如样本主要来源于欧洲人群，结论外推需谨慎；无法针对不同铁代谢状态（缺乏或过载）进行分层分析；虽然统计上控制了多效性，但生物学机制仍有待阐明。未来研究需要结合多组学数据深入探索铁影响骨质量的分子通路，并开展干预试验验证调铁治疗对骨折预防的实际效果。

总之，这项研究为骨质疏松防治领域注入了新活力，将铁代谢调控推向了前沿视野。随着精准医学时代到来，基于个体铁代谢特征制定个性化骨骼健康管理方案，或许将成为减少病理性骨折、提升老年人生活质量的新突破口。