综述：血液系统疾病中的侵袭性真菌感染：证据、挑战与临床实践

《Blood Research》：Invasive fungal infections in hematologic diseases: evidence, challenges, and clinical practice

本综述系统探讨了侵袭性真菌感染（IFI）在血液系统疾病患者中的最新进展。文章聚焦于抗真菌预防（包括新型靶向治疗时代下的个体化策略）、经验性治疗选择、突破性感染管理及新兴抗真菌药物（如Olorofim、Ibrexafungerp）。作者强调，随着免疫抑制治疗复杂化及耐药问题加剧，必须结合多学科协作与宿主免疫评估来优化IFI防治（如CYP2C19基因检测指导伏立康唑用药），以改善高危患者预后。

　　

引言

侵袭性真菌感染（IFI）是急性白血病及异基因造血干细胞移植（allo-HCT）患者死亡的关键风险因素。全球每年有超过650万人受致命性真菌病影响，其中侵袭性曲霉菌病最为常见且死亡率最高。WHO真菌优先病原体清单将烟曲霉、白念珠菌、耳念珠菌等列为关键病原体。免疫正常宿主通过黏膜纤毛清除与巨噬细胞防御机制可有效消灭吸入的曲霉分生孢子，但血液病患者因免疫抑制、化疗或移植后屏障损伤，极易发生环境孢子吸入或内源性真菌入血导致的IFI。

抗真菌预防的概念与证据

抗真菌预防分为初级预防（高危期无IFI史患者）与次级预防（有IFI史患者再次免疫抑制时）。随机对照试验证实，预防措施可使allo-HCT患者IFI发生率降低50%（RR 0.50）、IFI相关死亡率降低45%。泊沙康唑预防在急性髓系白血病（AML）诱导化疗中显著优于氟康唑或伊曲康唑，甚至改善总生存期。当预期IFI发生率≥10%时推荐常规预防，低于5%则优先选择先发制人策略。

传统高危人群的预防策略

中性粒细胞绝对值（ANC）<500/μL持续≥7天或合并移植物抗宿主病（GVHD）的allo-HCT患者需靶向预防。韩国多中心研究指出，移植后早期风险因素包括无关供体移植；晚期风险为需免疫抑制的GVHD和巨细胞病毒（CMV）再激活；极晚期风险则以慢性GVHD为主。次级预防虽缺乏大规模试验数据，但伏立康唑用于既往IFI患者的一年累积复发率仅6.7%，提示其可行性。

新型抗白血病药物时代的预防挑战

BCL2抑制剂维奈托克联合去甲基化药物（HMA）初治患者因黏膜完整且中性粒细胞减少期短，可能无需常规霉菌活性预防，但复发/难治（R/R）患者因长期中性粒细胞缺乏需预防。维奈托克经CYP3A4代谢，联用唑类（如泊沙康唑）时需减量至70-100 mg并密切监测血药浓度。FLT3抑制剂吉瑞替尼单药治疗IFI风险低，仅联合细胞毒药物时需预防。而双特异性T细胞衔接器（BiTE）或CAR-T细胞疗法等免疫治疗中，IFI风险增加但预防策略仍缺乏前瞻性数据支持。

经验性治疗与诊断评估

持续发热且广谱抗生素无效的高危患者（中性粒细胞缺乏>10天）需启动经验性抗真菌治疗。两性霉素B脱氧胆酸盐因肾毒性已非一线选择，脂质体两性霉素B或棘白菌素更优。突破性感染需换用不同机制药物（如唑类预防失败后改用棘白菌素）。影像学上，胸部CT在50%胸片正常的中性粒细胞缺乏患者中可发现异常，对比增强适用于疑似血管侵袭病例。微生物学检测应联合半乳甘露聚糖（GM试验）、β-D-葡聚糖及PCR技术，二代测序（mNGS）对罕见霉菌或混合感染有辅助价值。

精准化治疗与新兴药物

侵袭性曲霉菌病首选伏立康唑或艾沙康唑；念珠菌病初始治疗推荐棘白菌素；毛霉病需脂质体两性霉素B≥5 mg/kg/天（中枢感染时可达10 mg/kg/天）。针对唑类耐药菌株，三期临床试验中的Olorofim对耐药曲霉、尖端赛多孢子菌等罕见霉菌有效；Ibrexafungerp作为三萜类葡聚糖合成酶抑制剂对念珠菌（包括唑耐药株）具活性； Fosmanogepix（APX001）通过抑制GPI锚定生物合成通路中的Gwt1酶，正用于侵袭性念珠菌病和镰刀菌感染研究。吸入性唑类Opelconazole（PC945）因药物相互作用（DDI）风险低，为肺曲霉病防治提供新选择。

抗真菌药物管理与多学科协作

长期唑类治疗需警惕肝毒性、光毒性（伏立康唑约10%）、外周神经病变及他汀联用致横纹肌溶解等不良反应。CYP2C19口腔拭子检测可指导伏立康唑剂量调整。有效的IFI管理依赖血液科、感染科、呼吸科、微生物实验室及药理团队的协作，通过病原鉴定、药敏测试、PK/PD个体化给药及DDI评估，实现宿主适应型治疗策略。

结论

尽管预防与治疗手段进步，IFI仍是血液病患者生存的重要威胁。突破性感染、罕见霉菌及耐药问题凸显个体化防治的必要性。未来需结合宿主免疫监测、真实世界数据及新兴抗真菌药物，通过多学科整合持续优化临床实践。