儿童免疫性疾病中蛋白结合与未结合泼尼松龙群体药代动力学模型研究及其个体化给药意义

《Clinical Pharmacokinetics》：Population Pharmacokinetics of Total and Protein-Unbound Prednisolone in Children with Immune-Mediated and Systemic Inflammatory Diseases

本研究针对儿童免疫性疾病中高剂量泼尼松龙治疗存在显著个体差异和毒副作用的问题，通过构建群体药代动力学模型，系统阐明了泼尼松龙与白蛋白的线性结合、与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）的饱和结合机制及其昼夜节律变化。研究发现基于体重的给药方案会导致年幼儿童相对剂量不足，首次量化了造血细胞移植（HCT）预防组患者清除率升高10%的群体差异，为儿童个体化给药和PK-PD研究提供了重要模型工具。

　　

在儿童免疫性疾病和系统性炎症疾病的治疗中，高剂量全身性泼尼松龙（Prednisolone）一直是主力军。它凭借其强大的抗炎和免疫抑制作用，在多种自身免疫性疾病、炎症性肠病（IBD）以及造血细胞移植（HCT）后移植物抗宿主病（GvHD）的治疗中扮演着关键角色。临床标准的每日1-2毫克/千克的剂量方案对多数患儿能产生足够的免疫抑制效果，但在肠道相关的免疫疾病（如IBD和GvHD）中，疗效却不尽如人意，常表现为激素耐药。更令人担忧的是，高达80%的患者会经历严重的糖皮质激素相关不良反应，严重影响生活质量，而儿童比成人更易受到这些副作用的侵害。

这种疗效和毒性的个体差异巨大，其背后可能隐藏着药代动力学（PK）的显著变异性。泼尼松龙是一种亲脂性药物，口服后吸收良好，生物利用度（F）可达80%至100%。它在体内会与两种血浆蛋白结合：与皮质类固醇结合球蛋白（Corticosteroid-binding globulin, CBG）发生高亲和力、可饱和的结合，并与白蛋白（Albumin）发生低亲和力的线性结合。其中，CBG的浓度（C_CBG）相对较低，且存在约23%的昼夜节律波动，这导致了泼尼松龙药代动力学的非线性特征。只有未与蛋白结合的游离泼尼松龙（C_predunb）才能穿透细胞膜，与糖皮质激素受体结合发挥药理作用。因此，理解总浓度（C_pred）和游离浓度（C_predunb）的动态变化，对于阐明药效和毒性差异至关重要。然而，尽管糖皮质激素已使用数十年，关于儿童泼尼松龙暴露量与临床结局相关的PK-药效学（PD）数据却非常有限，目前尚无明确的治疗靶标。

为了解决这一关键知识缺口，由Julia E. Mohlmann领衔的研究团队在《Clinical Pharmacokinetics》上发表了他们的最新研究成果。他们旨在全面描述患有各种（自身）免疫性疾病儿童中蛋白结合和未结合泼尼松龙的群体药代动力学特征，并鉴定其变异性的决定因素。

为开展此项研究，研究人员整合了两项前瞻性研究（PIKACHU研究和CARPE DIEM研究）的数据，共纳入60名中位年龄10岁（范围0.2-19岁）的儿童患者，收集了68个PK采样场合下的305份血清样本，同时测定了总泼尼松龙和未结合泼尼松龙的浓度。研究采用非线性混合效应模型进行群体PK分析，关键技术方法包括：1）利用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量总泼尼松龙和通过平衡透析法获得的未结合泼尼松龙浓度；2）采用先验的异速生长缩放，以70千克体重为标准进行参数标准化；3）在结构模型中整合了泼尼松龙与白蛋白的线性结合和与CBG的饱和结合机制；4）引入了基于余弦函数的CBG昼夜节律模型作为时间变化的协变量；5）通过采样重要性重抽样法评估参数估计的精确度。

3.3 Pharmacokinetic Analysis and Model Development

研究结果表明，泼尼松龙的PK数据最适合用二室模型来描述。模型成功整合了与白蛋白的线性结合和与CBG的饱和结合。异速生长缩放分析证实，体重是清除率（CL）和分布容积（V）的主要决定因素，估计的指数与理论值（CL和室间清除率Q为0.75，中央室和周边室分布容积为1.0）非常接近，支持了当前基于体重的给药方案可能导致年幼儿童相对剂量不足的结论。 bioavailability（F）被固定为1.0。

3.4 Covariate Analysis

协变量分析发现，将CBG的昼夜节律纳入模型显著改善了模型拟合度。此外，患者所属队列（即治疗 regimen）对CL有显著影响：与自身免疫性疾病队列或HCT治疗（GvHD）队列相比，HCT预防队列患者的泼尼松龙清除率高出约10%。然而，合并用药（如环孢素A、CYP3A4抑制剂）、肝功能或年龄 maturation（在异速生长缩放基础上）均未显示出显著的附加影响。

3.5 Final model

最终模型参数估计显示，泼尼松龙与CBG的结合亲和力常数（K_CBG）为0.048 μM，与白蛋白的亲和力常数（K_alb）为200 μM。对于一个标准70千克体重的患者，典型种群清除率（CL_70kg）为155 L/h。个体间变异（IIV）在CL上为31.5%，在吸收速率常数（k_a）和分布容积上较高。残差未解释变异（RUV）采用比例误差模型。

3.6 Model Evaluation

模型评估通过拟合优度图、可视化预测检验等证实了模型的良好性能和预测准确性。

3.7 Simulations

模拟分析直观展示了不同因素对PK的影响：CBG基线浓度越高，总泼尼松龙峰浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_tot）显著增加，但未结合浓度（C_predunb）变化不大，凸显了饱和结合的非线性PK特征。清除率（CL）的个体差异对暴露量影响巨大，CL增加3倍和5倍分别导致未结合AUC（AUC_unb）相应降低和总AUC（AUC_tot）大幅降低。HCT预防队列患者的暴露量比其他队列低约10%。

4 Discussion

本研究成功开发了一个能够同时描述总泼尼松龙和蛋白未结合泼尼松龙的二室群体PK模型，该模型创新性地整合了CBG的饱和结合及其昼夜节律。研究证实异速生长缩放能准确捕捉体型对PK的影响，表明当前基于体重的给药方案可能导致年幼儿童相对剂量不足，提示体表面积（BSA）可能是更合理的给药依据。虽然发现HCT预防队列的清除率较高，但其临床意义可能被高度的个体间变异所掩盖。CBG浓度对总药物暴露量的显著影响强调了其在PK评估中的重要性。

5 Conclusion

该研究构建的群体PK模型为理解儿童免疫性疾病中泼尼松龙的药代动力学变异性提供了宝贵的工具。模型清晰地阐明了蛋白结合（特别是与CBG的饱和结合和昼夜节律）和体型对药物处置的关键作用。此模型未来可用于开展PK-PD研究，评估泼尼松龙暴露量与临床疗效和毒性之间的关系，从而为优化儿童免疫性疾病的个体化糖皮质激素治疗方案、评估当前基于体重给药方案的临床意义奠定坚实的基础。