钙激活钾通道KCa3.1在啮齿动物内嗅皮层中的形态与癫痫样放电

《Molecular Neurobiology》：Calcium-Activated Potassium Channel KCa3.1 Shape Epileptiform Discharges in the Rodent Entorhinal Cortex

癫痫发生机制与KCNN4通道调控研究。通过LRD和SLE模型，发现阻断KCNN4（TRAM-34）提升神经元兴奋性并增强SLE谷氨酸能活动，激活剂NS-309缩短LRD持续时间，过表达KCNN4有效抑制LRD。该通道通过时序性负反馈机制终止癫痫放电，可作为治疗靶点。

　　

摘要

癫痫放电的产生和终止机制尚未完全明了。本研究利用两种体外模型（短暂性晚复发性放电（LRDs）和持续性强直-阵挛性发作样事件（SLEs））探讨了K_Ca3.1（KCNN4）通道在调节内嗅皮层深层癫痫样活动中的作用。通过对啮齿动物脑切片进行全细胞膜片钳记录发现，使用TRAM-34阻断K_Ca3.1通道可增加神经元兴奋性和放电频率，使其在更高去极化电流下能够持续放电。在LRD模型中，TRAM-34对自发产生的LRDs的频率或持续时间没有影响，这可能是由于内嗅皮层中K_Ca3.1通道的固有表达水平较低。然而，NS-309（一种K_Ca3.1和SK通道的正性调节剂）可以缩短LRDs的持续时间，而TRAM-34则会延长由细胞外刺激诱发的LRDs。在SLE模型中，TRAM-34增加了SLE的频率，并在SLE发作初期增强了谷氨酸能活性，表明在强烈的癫痫样活动中K_Ca3.1通道的作用更为显著。为研究K_Ca3.1通道在谷氨酸能神经元中的功能，我们使用病毒载体在这些细胞中过表达了KCNN4。尽管过表达并未完全消除LRDs的产生，但其持续时间和幅度显著降低，这与NS-309的作用结果一致。这些结果表明，K_Ca3.1通道对癫痫样活动的贡献取决于其时间模式：对短暂性LRDs的影响较小，但对SLE发作初期强烈的谷氨酸能活动具有较大影响。因此，上调K_Ca3.1通道可以为癫痫样放电的提前终止提供反馈机制，提示K_Ca3.1通道可能是潜在的治疗靶点。