前脑岛深部脑刺激通过调节前扣带回皮层振荡平衡改善纤维肌痛大鼠模型突触功能异常

《Neurochemical Research》：The Role of Insular Cortex and Prefrontal Cortex in the Pathogenesis of Fibromyalgia: Biochemical and Electrophysiological Rodent Study

本研究针对纤维肌痛（FM）中前脑岛（aIC）与内侧前额叶皮层（mPFC）网络功能障碍的突触机制不明确问题，通过建立利血平诱导的FM大鼠模型，首次证实mPFC存在谷氨酸/GABA失衡及突触标志物（PSD-95、突触素等）异常升高的"突触功能亢进"现象。进一步发现对aIC进行深部脑刺激（DBS）可显著提升mPFC慢波（δ波段）振荡、抑制快波（γ波段）活动，并改善热痛阈值。该研究为DBS靶向调控皮层网络治疗慢性疼痛提供了新证据。

　　

纤维肌痛（Fibromyalgia, FM）是一种令人困扰的慢性疼痛疾病，患者常表现为全身广泛性肌肉骨骼疼痛，并伴随疲劳、睡眠障碍和情绪波动。尽管FM影响全球大量人群，但其发病机制一直笼罩在迷雾中。近年神经影像学研究提示，大脑中的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和前脑岛（insular cortex, IC）可能在FM的疼痛处理异常中扮演关键角色，但具体的突触和网络水平机制仍不清楚。

传统观点认为FM可能与中枢神经系统疼痛处理功能失调有关，特别是默认模式网络（default mode network, DMN）与脑岛之间的连接异常。然而，这些发现更多停留在相关层面，缺乏因果性证据。科学家们特别想知道：mPFC在FM中是否存在可测量的生化改变？如果能干预与之紧密连接的脑岛区域，是否可能调整mPFC的活动，从而缓解疼痛？

为了解决这些疑问，来自埃及曼苏拉大学和开罗大学的研究团队在《Neurochemical Research》上发表了一项创新性研究。他们采用利血平（reserpine）诱导的FM大鼠模型，从生化、电生理和行为学三个层面深入探讨了前脑岛与mPFC在FM病理机制中的作用。

研究团队主要运用了几项关键技术：通过ELISA法检测mPFC脑区中谷氨酸（glutamate）、γ-氨基丁酸（GABA）、神经生长因子（NGF）、c-FOS、突触素（synaptophysin）和突触后密度蛋白95（PSD-95）等生化指标；利用立体定位技术在大鼠脑内植入刺激和记录电极，对前脑岛进行深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS），同时记录mPFC中前扣带回（Cg1）区域的局部场电位（local field potentials, LFPs）；通过尾浸没试验和热板试验评估大鼠的热痛觉阈值。实验使用36只雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为对照组和FM模型组，进一步细分为假刺激组和DBS处理组。

效应一：利血平诱导FM引起mPFC生化改变

研究发现，与对照组相比，FM模型组大鼠mPFC中兴奋性神经递质谷氨酸水平显著升高至3.33倍，而抑制性神经递质GABA则下降至56.56%。同时，突触相关蛋白也发生明显变化：NGF升高2.96倍，PSD-95升高2.85倍，突触素升高2.24倍，立即早期基因c-FOS升高3.2倍。这些生化指标的一致变化明确提示mPFC区域存在突触功能亢进（hypersynapticity）状态，为FM的中枢机制提供了直接的分子证据。

效应二：前脑岛DBS对mPFC电生理振荡的影响

在局部场电位分析中，研究人员观察到FM模型大鼠mPFC的theta波（4.1-8 Hz）和alpha波（8-14 Hz） normalized ratios（NR）显著降低，而gamma波（30-50 Hz）NR则明显升高。引人注目的是，对前脑岛进行DBS处理后，FM大鼠的delta波（0.1-4 Hz）NR显著增加，同时异常升高的gamma波NR被有效抑制。在对照组大鼠中，DBS同样增加了delta波活动，但降低了alpha和beta波（14-30 Hz）活动。这些结果表明，DBS能够"重置"mPFC的振荡模式，将异常的快速节律转向慢速节律，这可能有助于恢复正常的网络功能。

效应三：前脑岛DBS对疼痛行为的影响

行为学测试结果与电生理发现高度一致。FM模型大鼠在尾浸没试验和热板试验中均表现出明显的痛觉过敏（hyperalgesia），即疼痛阈值显著降低。而接受前脑岛DBS处理的FM大鼠，其疼痛阈值明显改善，恢复到接近正常水平。有趣的是，在健康对照组大鼠中，DBS反而降低了疼痛阈值，这种差异可能反映了DBS对正常和病理状态下神经网络的不同调节作用。

综合研究结果，该研究得出以下重要结论：利血平成功诱导了FM大鼠模型中mPFC的突触功能亢进，表现为兴奋/抑制性神经递质失衡和突触标志物异常；针对前脑岛的短暂DBS能够重新平衡mPFC的电生理振荡，特别是通过增强慢波活动和抑制异常快波活动；这种电生理改变与疼痛行为的改善直接相关，为DBS治疗FM提供了机制解释。

讨论部分指出，gamma波振荡的增加通常与神经元超同步化放电和痛觉过敏状态相关，而DBS诱导的delta波增加可能促进神经保护性和镇痛性网络状态。研究还提出，DBS在健康与病理状态下的不同效应可能源于基线神经网络状态的差异：在FM模型中，DBS可能通过恢复失衡的兴奋/抑制比、增强下行疼痛抑制通路而发挥治疗作用；而在健康脑中，DBS可能暂时干扰了原有的精细平衡。

这项研究的创新之处在于首次将前脑岛DBS、mPFC电生理记录和疼痛行为评估相结合，为理解FM的皮层机制提供了多层次证据。尽管存在一些局限性（如未能评估DBS对mPFC神经化学变化的直接影响），但研究结果为开发基于神经调控的FM治疗策略提供了重要理论基础，提示针对脑岛-mPFC回路的干预可能成为未来FM治疗的新方向。