嵌合抗甲基苯丙胺单克隆抗体与人源化抗体在甲基苯丙胺药理效应上的比较

《Psychopharmacology》：Comparison between a chimeric anti-methamphetamine monoclonal antibody and humanized antibodies on pharmacological effects of methamphetamine

甲基苯丙胺使用障碍免疫治疗研究中，比较了含7F9变体和全人源变体的单克隆抗体对甲基苯丙胺的抑制效果，发现IS12抗体甲基苯丙胺亲和力最高且抑制效果最佳，结合速率与药效无相关性。

　　

摘要

研究背景

甲基苯丙胺使用障碍（MUD）患者会因甲基苯丙胺（METH）对身心健康的有害影响而遭受严重痛苦。尽管目前尚无针对MUD的批准药物，但免疫疗法（包括单克隆抗体mAb）可能成为治疗这种致残性疾病的方法。我们开发的抗METH候选抗体“devextinetug”包含一个源自小鼠的可变结合区域“7F9”和一个人源化恒定结构域。先前的研究表明，devextinetug能够有效改变METH的药理作用。然而，目前尚不清楚如果将可变区域人源化，这种嵌合抗体的效果是否会发生变化，或者是否会有所改善。此外，也没有研究确定抗METH抗体的结合起始时间和终止时间是否能够预测其治疗效果。

研究目的

本研究的目的是比较一种含有我们7F9可变区域的嵌合抗体（称为“IS12”）与一系列具有完全人源化可变区域的抗体的抗METH效果，并确定抗METH效果的发挥是否与结合甲基苯丙胺的起始时间和终止时间有关。

研究方法

我们使用多种序列对人源化ch-mAb7F9的可变区域进行了改造，从而产生了48种IgG。我们测定了这些IgG与甲基苯丙胺结合的起始和终止时间，并根据它们的结合特性选择了8种候选IgG进行进一步测试（包括母体抗体IS12）。所有8种IgG都经过了配体交叉反应性检测，并在大鼠模型中进行了甲基苯丙胺诱导的运动刺激实验。

研究结果

交叉反应性测试结果显示，IS12对甲基苯丙胺的亲和力最强，且与其他7种候选抗体相比，它显著降低了甲基苯丙胺诱导的运动刺激效应。此外，结合甲基苯丙胺的起始时间和终止时间似乎与减少其体内药理效应无关。

结论

7F9可变区域是治疗甲基苯丙胺使用障碍最具前景的选择。