TNF抑制剂治疗失败后：Upadacitinib在类风湿关节炎中的显著优势与Obinutuzumab对狼疮肾炎的肾脏保护新证据

《Orthop?die & Rheuma》：Obinutuzumab zeigt starkes renales Ansprechen bei Lupusnephritis

针对TNF抑制剂应答不足的类风湿关节炎（RA）患者，SELECT-SWITCH研究显示，换用Upadacitinib较继续使用Adalimumab在12周时达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）和缓解（DAS28-CRP≤2.6）的患者比例显著更高（43.3% vs 22.4%；28.4% vs 14.5%）。同时，REGENCY研究证实Obinutuzumab（Gazyvaro?）在狼疮肾炎中实现76周完全肾脏应答（CRR）率达46.4%，显著优于对照组。EULAR最新共识指出，癌症缓解期患者可安全使用b/tsDMARDs，为临床决策提供重要依据。

　　

对于类风湿关节炎（Rheumatoide Arthritis，RA）患者而言，肿瘤坏死因子抑制剂（Tumornekrosefaktor-Inhibitoren，TNF-Inhibitoren）曾是治疗的重要里程碑。然而，临床中常面临一个棘手问题：当患者对一种TNF抑制剂应答不佳或不耐受时，下一步该如何选择？是换用另一种TNF抑制剂，还是转向作用机制不同的药物？这不仅关乎疾病控制，更直接影响患者的生活质量与长期预后。与此同时，在自身免疫病的另一领域——狼疮肾炎（Lupusnephritis），治疗挑战同样严峻。尽管现有疗法如霉酚酸酯（MMF）联合糖皮质激素有一定效果，但仍有大量患者无法达到理想的肾脏缓解，疾病持续活动可能导致肾功能不可逆损伤。如何突破治疗瓶颈，为这些患者提供更有效的武器，是风湿病学领域亟待解决的核心问题。

正是在这样的背景下，多项关键临床研究应运而生，旨在探索优化治疗策略。SELECT-SWITCH是一项IIIb/IV期研究，直接比较了TNF抑制剂治疗失败后的RA患者，换用另一种TNF抑制剂（阿达木单抗，Adalimumab）与换用JAK抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）的疗效与安全性。研究的主要终点是第12周时达到低疾病活动度，即疾病活动度评分28（Disease Activity Score 28, DAS28-CRP）≤3.2的患者比例。结果显示，乌帕替尼组达到这一目标的患者比例显著高于阿达木单抗组（43.3%对比22.4%）。在更为严格的疾病缓解标准（DAS28-CRP≤2.6）上，乌帕替尼组的优势同样明显（28.4%对比14.5%）。这一结果有力地支持了在初始TNF抑制剂失败后，转向乌帕替尼这类作用机制不同的靶向药物，可能比在同一类药物中切换能为患者带来更大的临床获益。乌帕替尼的安全性特征与既往研究报道一致，未发现新的安全隐患。该研究的详细结果预计将在不久的将来正式发表并在学术会议上展示。

在狼疮肾炎治疗领域，REGENCY III期研究带来了令人鼓舞的消息。该研究评估了奥比妥珠单抗（Obinutuzumab，Gazyvaro?）联合MMF和糖皮质激素，对比安慰剂联合相同背景疗法的疗效与安全性。奥比妥珠单抗是一种靶向CD20的抗体制剂，能够耗竭B细胞。研究共纳入271例患者，随机分组。关键发现是，在第76周时，奥比妥珠单抗组达到完全肾脏应答（complete renal response, CRR）的患者比例显著高于安慰剂组（46.4%对比33.1%）。这种优势在所有预设的亚组分析中均保持一致，证明了其疗效的稳健性。值得注意的是，奥比妥珠单抗是首个也是目前唯一一个在III期研究中被证实对狼疮肾炎有显著CRR获益的抗CD20抗体。基于这一积极数据，研发方罗氏（Roche）已向欧洲药品管理局（EMA）提交了奥比妥珠单抗用于治疗狼疮肾炎的上市申请，并有望在年内获得欧盟批准。

除了针对特定药物疗效的探索，风湿病治疗的整体管理策略也在不断演进。一个长期困扰临床医生的问题是：对于有癌症病史的自身免疫性疾病患者，是否可以使用生物制剂或靶向合成的改善病情抗风湿药（biologische oder gezielt wirkende Antirheumatika, b/tsDMARD）？传统的担忧在于免疫抑制治疗可能会增加肿瘤复发的风险。欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）近期发布的一份立场声明为这一临床困境提供了重要指导。该声明明确指出，对于癌症已处于缓解期的患者，可以且应当及时启动合适的靶向DMARD治疗，而不应再将其视为治疗禁忌。慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的风湿病学专家Hendrik Schulze-Koops教授在2025年德国风湿病学大会的专家见面会上强调了这一观念转变的重要性。他指出，未得到有效治疗的自身免疫病本身即是癌症的危险因素，可能与高达四倍的肿瘤风险增加相关。因此，对合并癌症史的风湿病患者进行有效抗风湿治疗，可能反而有助于降低肿瘤复发风险。EULAR工作组的具体建议是：对于有实体瘤病史的患者，可优先考虑TNF抑制剂；对于淋巴瘤病史者，则B细胞耗竭疗法如利妥昔单抗（Rituximab）可能是更优选择；而对于JAK抑制剂和阿巴西普（Abatacept），建议谨慎使用，仅在其他选择缺乏时考虑。此外，声明还强调了风湿科与肿瘤科之间多学科协作以及让患者参与治疗决策的重要性。

本研究主要基于多项III期随机对照试验（RCT）的数据。SELECT-SWITCH研究采用多中心、随机、活性药物对照设计，比较了Upadacitinib与Adalimumab在对TNF抑制剂应答不足的RA患者中的疗效和安全性，主要评估指标为第12周的DAS28-CRP。REGENCY研究同样为随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估了Obinutuzumab联合MMF和糖皮质激素治疗活动性狼疮肾炎的疗效和安全性，主要终点为第76周的完全肾脏应答率。此外，EULAR的共识声明是基于对现有证据的系统性回顾和专家讨论达成的。

研究结果

Upadacitinib在TNF抑制剂失败RA患者中的优势

SELECT-SWITCH研究结果显示，在主要终点方面，Upadacitinib治疗组在第12周达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）的患者比例为43.3%，显著高于Adalimumab组的22.4%。这表明换用JAK抑制剂比换用另一种TNF抑制剂能更快、更有效地控制疾病活动。在次要终点方面，Upadacitinib组达到疾病缓解（DAS28-CRP≤2.6）的患者比例（28.4%）也显著高于Adalimumab组（14.5%），进一步证实了其卓越的疗效。

Obinutuzumab显著改善狼疮肾炎肾脏结局

REGENCY研究证实，Obinutuzumab联合疗法组在第76周达到完全肾脏应答（CRR）的患者比例为46.4%，显著优于安慰剂联合疗法组的33.1%。这一获益在所有预先设定的亚组分析中均保持一致，表明Obinutuzumab能为广泛的狼疮肾炎患者群体带来肾脏保护作用。Obinutuzumab也因此成为首个在III期研究中证实对狼疮肾炎有显著CRR获益的抗CD20抗体。

EULAR更新b/tsDMARD在癌症史患者中的使用共识

EULAR的最新立场声明解决了有癌症病史的炎症性关节炎患者使用b/tsDMARD的安全性问题。声明核心结论是，对于癌症已缓解的患者，不应再延迟b/tsDMARD治疗。治疗选择需个体化：实体瘤病史者优先考虑TNF抑制剂，淋巴瘤病史者考虑B细胞耗竭疗法，JAK抑制剂和阿巴西普需谨慎使用。声明强调有效控制风湿病本身可能有助于降低肿瘤复发风险，并提倡风湿科与肿瘤科的多学科协作及共同决策。

结论与讨论

本综述所涉及的研究为风湿免疫领域的重要临床问题提供了高级别证据和权威指导。SELECT-SWITCH研究结果确立了Upadacitinib在对TNF抑制剂应答不足的RA患者中的治疗地位，为临床决策提供了直接比较数据，支持将作用机制不同的药物作为TNF抑制剂失败后的优选策略。REGENCY研究的成功则标志着狼疮肾炎治疗取得了突破性进展，Obinutuzumab有望成为该领域新的有效治疗选择，为改善患者长期肾脏预后带来希望。EULAR的共识声明则体现了治疗理念的重要转变，基于循证医学证据，为合并癌症史这一特殊患者群体的治疗提供了清晰、实用的框架，有助于消除临床顾虑，推动规范化治疗。

综上所述，这些进展共同指向风湿病治疗的精准化与个体化未来。从RA到狼疮肾炎，再到合并复杂共病的患者管理，持续的证据积累和共识更新正在不断优化治疗策略，最终目标是让每一位患者都能获得最适合其病情的有效且安全的治疗。