类风湿关节炎治疗新策略：TNF抑制剂失效后Upadacitinib显著优于二次TNF抑制剂治疗

《Orthop?die & Rheuma》：Gezielt wirkende DMARD-Therapie auch bei zurückliegender Krebserkrankung m?glich

本研究针对TNF抑制剂治疗失败的类风湿关节炎患者，比较换用Upadacitinib与二次TNF抑制剂（阿达木单抗）的疗效。结果显示，Upadacitinib组12周时达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）和缓解（DAS28-CRP≤2.6）的患者比例显著更高（43.3% vs 22.4%；28.4% vs 14.5%），证实靶向转换治疗的优势。该结果为TNF抑制剂失效患者的后续治疗选择提供了高级别循证依据。

　　

在风湿免疫性疾病治疗领域，生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARD）的应用已成为里程碑式的进展。然而，临床实践中仍面临诸多挑战：当患者对首种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂应答不足或不耐受时，后续治疗方案如何选择？对于合并癌症病史的自身免疫性疾病患者，免疫抑制治疗是否会增加肿瘤复发风险？狼疮性肾炎（LN）患者如何获得更有效的肾脏保护？这些问题长期困扰着风湿科医生，也驱动着相关研究的不断深入。

针对TNF抑制剂治疗失败后的策略优化，SELECT-SWITCH研究提供了重要证据。这项IIIb/IV期临床试验首次头对头比较了换用JAK抑制剂Upadacitinib与换用第二种TNF抑制剂（阿达木单抗）在成人类风湿关节炎（RA）患者中的疗效差异。研究结果显示，在治疗12周时，Upadacitinib组达到低疾病活动度（定义为DAS28-CRP≤3.2）的患者比例显著高于阿达木单抗组（43.3%对22.4%），达到临床缓解（DAS28-CRP≤2.6）的患者比例也近乎翻倍（28.4%对14.5%）。这一发现挑战了传统的“同类转换”策略，支持在TNF抑制剂失效后直接换用不同作用机制的靶向药物可能带来更大临床获益。

在狼疮性肾炎治疗领域，REGENCY III期试验评估了Obinutuzumab（一种抗CD20单抗）的疗效和安全性。271例活动性狼疮性肾炎患者随机接受霉酚酸酯（MMF）联合糖皮质激素基础上加用Obinutuzumab或安慰剂治疗。至76周时，Obinutuzumab组达到完全肾脏缓解（CRR）的患者比例显著高于安慰剂组（46.4%对33.1%），且这一优势在所有预设亚组中均保持一致。值得注意的是，Obinutuzumab是首个在III期临床试验中证实对狼疮性肾炎有显著CRR获益的抗CD20抗体，为此类难治性患者提供了新的治疗选择。

对于合并癌症病史的自身免疫性疾病患者，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）近期发布的立场文件带来了治疗理念的重大转变。传统观点认为，免疫抑制治疗可能增加肿瘤复发风险，因此常建议在癌症缓解后推迟数年再启动b/tsDMARD治疗。然而，最新证据表明，未受控制的自身免疫性疾病本身也是肿瘤风险因素，可能与高达4倍的肿瘤风险增加相关。因此，EULAR建议对于癌症已缓解的患者，不应延迟b/tsDMARD治疗，而应根据肿瘤类型个体化选择方案：实体瘤患者优先考虑TNF抑制剂，淋巴瘤患者倾向于B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗），而JAK抑制剂和阿巴西普仅在缺乏替代方案时谨慎使用。

本研究采用随机对照试验（RCT）设计评估药物疗效，主要纳入对TNF抑制剂应答不足或不耐受的类风湿关节炎患者（SELECT-SWITCH研究）以及活动性狼疮性肾炎患者（REGENCY研究）。关键评估指标包括疾病活动度评分（DAS28-CRP）、完全肾脏缓解率（CRR）和放射学进展（van der Heijde-Sharp评分）。统计分析比较了不同治疗组在主要终点和次要终点上的差异。

主要研究结果

TNF抑制剂失效后治疗策略比较

SELECT-SWITCH研究结果显示，与换用第二种TNF抑制剂（阿达木单抗）相比，换用Upadacitinib的类风湿关节炎患者在12周时达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）的比例几乎翻倍（43.3%对22.4%），达到临床缓解（DAS28-CRP≤2.6）的比例也显著更高（28.4%对14.5%）。安全性方面，Upadacitinib的表现与既往研究一致，未发现新的安全隐患。

Obinutuzumab在狼疮性肾炎中的肾脏保护作用

REGENCY研究证实，在霉酚酸酯和糖皮质激素标准治疗基础上加用Obinutuzumab，可显著提高活动性狼疮性肾炎患者的完全肾脏缓解率（76周时46.4%对33.1%）。这种优势在所有预设亚组中保持一致，表明Obinutuzumab可能成为狼疮性肾炎治疗的重要补充。

b/tsDMARD在合并癌症病史患者中的安全性

EULAR立场文件基于现有证据提出，自身免疫性疾病合并癌症缓解史的患者可以安全接受b/tsDMARD治疗，而不必延迟数年。治疗选择应个体化：实体瘤病史者优先选用TNF抑制剂，淋巴瘤病史者考虑B细胞耗竭疗法，JAK抑制剂和阿巴西普谨慎使用。同时强调多学科协作和患者参与治疗决策的重要性。

结论与展望

本研究多项结果表明，风湿免疫性疾病的治疗策略正朝着更加精细化、个体化的方向发展。对于TNF抑制剂治疗失败的类风湿关节炎患者，换用作用机制不同的JAK抑制剂Upadacitinib可能比“同类转换”带来更大获益；对于难治性狼疮性肾炎，Obinutuzumab提供了新的肾脏保护选择；而对于合并癌症病史的自身免疫性疾病患者，EULAR的新立场消除了长期以来的治疗禁忌，使这类患者能够及时获得有效的疾病控制。

这些进展共同推动了风湿免疫性疾病治疗范式的转变：从“一刀切”的粗放治疗转向基于机制、病史和个体特征的精准医疗。未来需要更多真实世界数据验证这些发现在临床实践中的长期效果，同时探索生物标志物指导下的个体化治疗策略，以最大程度改善患者预后。