系统性硬化症：多面性疾病的最新诊疗进展与多学科管理策略

《Die Dermatologie》：Systemische Sklerose

本文针对系统性硬化症(SSc)这一罕见自身免疫病的诊疗挑战，系统综述了其多系统临床表现、器官并发症筛查策略及个体化治疗方案。基于2023年EULAR指南，重点探讨了免疫抑制治疗（霉酚酸酯、利妥昔单抗）、抗纤维化治疗（尼达尼布）及血管病变管理的新进展，强调多学科协作对改善预后的关键意义。

　　

在风湿免疫疾病领域，系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）因其复杂的发病机制和多样化的临床表现，始终是临床医生面临的重大挑战。这种罕见的自身免疫性疾病以血管病变和皮肤内脏纤维化为特征，欧洲患病率约为15/10万，其病程可从相对温和的局限型皮肤表现，迅速进展为威胁生命的弥漫性皮肤受累和多器官功能衰竭。更棘手的是，SSc的早期症状往往隐匿非特异，如雷诺现象和手指肿胀，导致诊断延迟，错失早期干预良机。随着医学界对SSc病理生理认识的深化，特别是对血管内皮细胞功能障碍、自身抗体谱与纤维化进程关联的揭示，近年来其治疗策略取得了显著进步。为此，苏黎世大学医院风湿科的Caroline Evers、Oliver Distler教授及杜塞尔多夫大学医院的Jorg Distler教授在《Die Dermatologie》上发表了系统综述，旨在为临床医生提供SSc当前诊疗策略的全面指引。

研究者通过系统回顾近年来的临床研究证据，特别是2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的更新推荐，结合典型病例分析，对SSc的疾病分类、器官并发症筛查、治疗选择及长期管理进行了深入阐述。主要技术方法包括基于大型临床队列（如EUSTAR队列）的流行病学数据分析、自身抗体检测（ANA、抗Scl-70、抗着丝点抗体等）的临床应用评估、高分辨率计算机断层扫描（HRCT）和超声心动图等影像学技术在器官受累筛查中的价值验证，以及通过随机对照试验（RCT）和荟萃分析对各类药物（如免疫抑制剂、抗纤维化药、血管扩张剂）疗效与安全性的循证评价。

疾病临床表现

SSc的核心特征在于其多系统受累的异质性。几乎所有患者均出现雷诺现象，这常是最早的预警信号。皮肤改变是另一标志，从早期的“腊肠指”（puffy fingers）到后期的皮肤硬化（纤维化），根据受累范围可分为局限皮肤型（lcSSc，病变限于肘膝关节远端）和弥漫皮肤型（dcSSc，病变扩展至躯干）。值得注意的是，即使是无皮肤硬化的SSc（ssSSc）也可能出现严重内脏受累。自身抗体谱具有重要的分型及预后提示价值：抗着丝点抗体多见于lcSSc和肺动脉高压（PAH）；抗Scl-70（拓扑异构酶I）抗体与弥漫性皮肤病变和间质性肺病（ILD）相关；而抗RNA聚合酶III抗体则提示快速进展的皮肤病变、SSc肾危象和恶性肿瘤风险增高。

心肺系统受累

约半数SSc患者会出现间质性肺病（ILD），早期常无症状，需通过肺功能检查（特别是弥散功能DLCO）和HRCT进行定期筛查。HRCT上可表现为磨玻璃样变、网格状影甚至蜂窝肺。肺动脉高压（PAH）是另一严重并发症，多见于疾病后期，根据2022年ESC/ERS指南，SSc相关PAH属于第一大类（动脉性），但也可因严重ILD（第三大类）或心脏受累（第二大类）继发。筛查时，单独依靠心脏超声不足，推荐使用DETECT等多参数算法进行风险分层，确诊需行右心导管检查。心脏本身亦可受累，表现为心肌炎、心律失常或舒张功能不全。

血管与其它系统病变

血管病变是SSc的病理基石，毛细血管显微镜可发现特征性的微血管病变。指端溃疡是常见且痛苦的并发症，严重时可导致临界缺血。胃肠道受累极为普遍，由动力障碍引起，表现为反流、吞咽困难、胃排空延迟、便秘及小肠细菌过度生长（SIBO）。肾危象是内科急症，特点为急性肾功能恶化、恶性高血压和微血管病性溶血性贫血，多见于早期、男性及抗RNA聚合酶III抗体阳性者，大剂量糖皮质激素（如泼尼松>15 mg/天）是其重要危险因素。此外，肌肉骨骼症状、干燥症状及严重疲劳也常见。

治疗策略

SSc的治疗需高度个体化，针对不同表现采取相应策略。EULAR 2023指南提供了清晰的框架。

在免疫抑制和抗纤维化方面，霉酚酸酯（MMF）对皮肤和肺纤维化均有效。甲氨蝶呤（MTX）主要用于皮肤和关节病变。对于快速进展的ILD，尤其在早期炎症阶段，可考虑使用白细胞介素-6（IL-6）抑制剂托珠单抗（TCZ）。利妥昔单抗（RTX）也对皮肤和肺部病变显示疗效。环磷酰胺（CYC）因副作用较大，仅用于威胁生命的器官受累。对于ILD，尼达尼布（nintedanib）作为一种酪氨酸激酶抑制剂，具有明确的抗纤维化作用，可单独或与免疫抑制剂联用。新药如PDE4B抑制剂nerandomilast在自身免疫性ILD中显示出前景。对于难治性PAH，激活素抑制剂sotatercept在临床试验中表现出显著疗效。需特别警惕的是，应避免使用大剂量糖皮质激素，以防诱发肾危象。

血管病变的治疗方面，雷诺现象的一线治疗是保暖和钙通道阻滞剂（如硝苯地平）。指端溃疡的治疗需综合管理：磷酸二酯酶-5抑制剂（如西地那非）和静脉输注伊洛前列素（iloprost）可促进溃疡愈合；内皮素受体拮抗剂（如波生坦）能预防新溃疡发生。对于难治病例，可考虑局部注射肉毒杆菌毒素或指交感神经切除术。胃肠道反流推荐使用质子泵抑制剂（PPI），动力障碍可用促动力药，SIBO可尝试轮换抗生素治疗。一旦发生肾危象，需立即住院并启用高剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等降压治疗，但不推荐预防性使用ACEI。非药物疗法如物理治疗、职业治疗、心理支持和营养指导同样重要。

综上所述，这篇系统综述清晰地勾勒出系统性硬化症作为一种多系统疾病的复杂面貌。其诊疗精髓在于早期识别、基于自身抗体和器官评估的精准风险分层、以及遵循循证指南的个体化多靶点治疗。强调多学科协作（风湿科、呼吸科、消化科、心内科、肾科、全科医生等）是实现患者长期有效管理的基石。随着对疾病机制理解的深入和治疗武器的不断丰富，SSc患者的预后正得到持续改善。这篇发表于《Die Dermatologie》的综述为临床医生提供了应对这一“多面性”疾病的宝贵路线图，具有重要的实践指导价值。