Alu转座子过表达通过多组学扰动衰老相关通路：人类成纤维细胞衰老的新驱动机制

《GeroScience》：A multi-omics analysis of human fibroblasts overexpressing an Alu transposon reveals widespread disruptions in aging-associated pathways

本研究针对衰老过程中重复元件（特别是Alu转座子）去抑制的生物学意义尚不明确的问题，通过构建过表达AluJb转座子的人原代IMR-90成纤维细胞模型，结合转录组、蛋白质组和分泌组的多组学分析，发现AluJb过表达可广泛扰乱线粒体代谢、蛋白质稳态、细胞周期及细胞外基质等衰老核心通路，并直接诱发细胞呼吸功能障碍和复制压力。该研究首次系统性揭示Alu元件的转录激活足以模拟衰老相关分子表型，为理解转座子驱动的衰老机制提供了关键证据。

　　

在细胞衰老和机体老化过程中，基因组中的重复元件常发生转录去抑制，其中人类基因组中拷贝数最多的Alu反转录转座子尤为引人关注。尽管Alu元件因其诱变潜力被广泛研究，但其在炎症信号传导、线粒体功能障碍等衰老相关生理过程中的作用仍未被系统阐释。随着衰老生物学研究深入，转座子活性升高与衰老的因果关系成为核心争议：它们是衰老的“驱动者”还是“旁观者”？尤其对于占人类基因组9%-11%的Alu家族，其过度表达是否足以引发衰老表型，是领域内亟待解决的关键问题。

针对这一空白，美国南加州大学Bérénice A. Benayoun团队在《GeroScience》发表研究，通过在多组学层面解析人原代IMR-90成纤维细胞过表达AluJb转座子的效应，揭示AluRNA积累可直接扰乱衰老相关通路。研究首先利用公共转录组数据（GSE113957）发现，在76例20-96岁人群皮肤来源的成纤维细胞中，AluJb表达随年龄增长显著上升，且与蛋白质稳态、线粒体功能等通路变化相关。为验证因果关系，研究者构建U6启动子驱动的AluJb过表达质粒，通过电转染实现短期表达，并在血清剥夺（模拟静止状态）和正常培养条件下，分别进行mRNA测序、数据非依赖性采集（DIA）蛋白质组和分泌组分析。

研究结果揭示三大核心发现：

1. 多组学层面广泛扰动

AluJb过表达导致转录组（209个差异基因）、细胞蛋白质组（119个差异蛋白）和分泌组（879个差异蛋白）的全局性改变。分泌组中衰老相关分泌表型（SASP）因子（如MMP1、IGFBP5）显著上调，而转录组和蛋白质组均显示线粒体呼吸链、核糖体生物发生等通路抑制。

2. 衰老相关通路特异性调控

基因集富集分析（GSEA）表明，AluJb过表达下调了衰老成纤维细胞和GTEx联盟数据库中随年龄下降的基因集，同时激活了核心SASP因子。多重对比分析进一步验证细胞外基质重组、蛋白质翻译抑制等变化在转录组和分泌组中高度一致。

3. 功能性表型验证

细胞功能实验证实AluJb过表达降低线粒体基础呼吸与最大呼吸能力，引起S期细胞滞留（提示复制压力），并减少蛋白质聚集体积累，均与分子层面变化相互印证。

本研究首次通过多组学整合分析证明，Alu元件的转录激活可直接驱动人类原代细胞衰老相关表型，为理解转座子在衰老中的作用提供了分子基础。值得注意的是，AluJb诱导的炎症反应独立于干扰素信号通路，且其效应在急性过表达与已报道的慢性AluS过表达模型中部分重叠，提示Alu家族成员可能通过共享机制参与衰老调控。未来需在成年来源细胞、不同性别模型中验证上述结论，并探索AluRNA如何特异性干扰线粒体功能与蛋白质稳态。该研究为衰老干预提供了新靶点，并强调了转座子调控在年龄相关疾病中的潜在价值。