认知完好的最高龄老人大脑年龄研究：揭示生存偏倚对脑老化生物标志物的影响

《GeroScience》：Your brain doesn’t look a day past 70! Cross-sectional associations with brain-predicted age in the cognitively-intact oldest-old

本研究针对认知完好的85岁以上高龄人群，探讨了传统脑老化风险因素与脑预测年龄差异（brainPAD）的关联。研究发现该人群平均大脑年龄比实际年龄年轻约8岁，女性大脑衰老速度更慢，但吸烟、饮酒、心血管疾病等传统风险因素与brainPAD无显著关联，且brainPAD与认知表现无关。这表明认知完好的最高龄老人对传统风险因素具有特殊抵抗力，凸显了生存偏倚对脑老化研究的重要影响。

　　

随着全球人口老龄化加剧，最高龄老人（85岁以上）群体快速增长。这一特殊人群作为出生队列中的"幸存者"，其认知完好的个体可能代表了最具有抵抗力的群体。然而，由于生存偏倚（如易感个体的减少）的存在，在年轻样本中建立的脑老化生物标志物风险因素关联是否适用于认知完好的最高龄老人，成为脑老化研究领域的重要科学问题。

传统研究表明，脑预测年龄差异（brainPAD）作为新兴的脑老化生物标志物，在中年和年轻老年人中与多种风险因素（如吸烟、饮酒、心血管疾病等）密切相关，且能预测认知表现。但在最高龄老人中，这一生物标志物的表现及其与认知功能的关系尚不明确。为此，研究人员在《GeroScience》上发表了这项横断面研究，旨在填补这一知识空白。

研究团队从McKnight脑老化登记处的四个研究中心招募了206名85-99岁的认知完好老年人（蒙特利尔认知评估>22分或神经科医生评估）。所有参与者接受了T1加权磁共振成像（MRI）扫描，使用brainageR、xgBoost和pyment三种机器学习算法计算脑预测年龄和brainPAD（脑预测年龄与实际年龄的差值）。同时收集了人口统计学、生活方式、疾病史和认知功能等多维度数据。

主要技术方法包括：采用多中心横断面设计，通过结构化MRI采集和高通量机器学习算法（brainageR 2.1、xgBoost、pyment）进行脑年龄预测，使用统一数据集（UDS 3.0）和NIH工具箱进行标准化神经心理学评估，应用多重插补处理缺失数据，并采用线性模型和线性混合效应模型进行统计分析。

脑预测年龄差异特征

研究发现，认知完好的最高龄老人整体表现出明显的脑年龄延迟现象。brainageR算法计算的平均brainPAD为-7.99岁（SD：5.37），意味着大脑比实际年龄年轻近8岁。女性的大脑年龄延迟更为明显，与男性相比有2.9岁的差异（B=-2.9，95% CI=-4.6至-1.1，p=0.002）。

不同研究中心之间的brainPAD分布相对一致，表明结果具有较好的稳定性。其他两种算法（xgBoost和pyment）也显示出类似的脑年龄延迟模式，进一步验证了主要发现。

风险因素与brainPAD关联

与预期相反，传统脑老化风险因素在该样本中与brainPAD无显著关联。吸烟包年史、当前饮酒量、高血压病史、高胆固醇病史、体重指数（BMI）、累积终身运动量和抗胆碱药物负担等因素均未显示统计学意义的相关性。这一发现与在年轻样本中观察到的强烈关联形成鲜明对比。

brainPAD与认知表现关系

研究未发现brainPAD与任何认知指标存在显著关联。UDS 3.0全局z分数（B=-0.005，p=0.55）、认知变异系数（B=0.01，p=0.62）以及NIH工具箱晶化-流体认知差异（B=0.002，p=0.84）与brainPAD均无统计学意义的相关性。

性别差异的深入分析

女性在brainageR算法中显示出更年轻的大脑年龄，但在其他两种算法中这一差异不显著。这种算法间的异质性提示，不同脑年龄预测方法可能捕捉到不同的生理老化特征。研究人员认为，性别差异可能反映了生存偏倚的群体特异性效应，即能够存活到最高龄的男性可能具有特殊的生理韧性。

研究结论强调，认知完好的最高龄老人代表了经过严格"自然选择"的特殊群体，他们对传统脑老化风险因素表现出明显的抵抗力。这种现象可以用"生存偏倚"理论来解释：在年龄增长过程中，对风险因素最敏感的个体已因早逝或认知障碍而被淘汰出研究样本，导致观察到的关联被弱化甚至逆转。

从脑老化机制角度看，认知完好的最高龄老人可能通过两种途径维持认知功能：成功的脑维持（抵抗年龄相关脑变化）或强大的认知储备（补偿脑变化的能力）。该研究中brainPAD与认知表现的脱节提示，最高龄老人的认知功能可能更多依赖于补偿机制而非单纯的脑结构保存。

研究的创新性在于首次专门针对认知完好的最高龄老人群体系统评估brainPAD的特征和意义，采用了多算法验证和严谨的统计方法。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、样本种族/民族同质性较高、风险因素依赖回顾性自我报告等。

这项研究对脑老化研究和临床实践具有重要启示：首先，在最高龄人群中使用基于年轻样本建立的生物标志物时需要谨慎；其次，针对最高龄群体的干预策略可能需要重新评估；最后，研究强调了前瞻性队列研究在解析脑老化轨迹中的不可替代价值。

未来研究方向应包括在更大多样化样本中验证这些发现，开展纵向研究追踪brainPAD的预测价值，以及结合多模态影像和分子标志物深入探索最高龄老人脑老化的生物学机制。这项工作为理解人类极端长寿条件下的脑健康维持机制提供了重要线索。