深度学习与基因组学揭示局部大脑衰老的多基因架构：基于UK Biobank的皮层年龄GWAS研究

《GeroScience》：Deep neural networks and genome-wide associations reveal the polygenic architecture of local brain aging

本研究针对全球脑年龄（GBA）无法捕捉区域衰老异质性的问题，首次开展了局部脑年龄（LBA）的全基因组关联分析（GWAS）。研究人员利用深度学习网络从41,708名UK Biobank参与者的T1加权磁共振图像中提取区域LBA差距（LBAG），鉴定出1,212个与皮层衰老显著相关的单核苷酸多态性（SNP），并发现这些基因富集于离子通道（KCNK2）、细胞骨架调控（NUAK1）、染色质重塑（GMNC/ MSL2）等通路。通过UMAP/DBSCAN聚类分析，揭示了衰老相关的三大遗传程序：默认网络代谢轴、边缘保护轴和额岛整合轴。该研究建立了LBA作为遗传驱动的表型，为理解神经退行性疾病区域易感性提供了新框架。

　　

当我们谈论大脑衰老时，以往的研究往往局限于一个全局性的“大脑年龄”指标，仿佛整个大脑的衰老步调完全一致。然而，神经科学家们很清楚，大脑的不同区域并非同步老化——有些区域可能更早显现衰退迹象，而另一些则保持相对年轻的状态。这种区域异质性正是理解阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的关键，因为这类疾病通常表现出特定的靶向脑区损伤。尽管全球脑年龄（GBA）及其与 chronological age（CA）的差距（GBAG）已成为评估神经退行风险的重要生物标志物，但它无法揭示这种空间异质性。局部脑年龄（LBA）概念的提出，正是为了在体素或解剖区域水平量化这种区域特异性衰老，为研究大脑衰老的空间模式提供了前所未有的分辨率。

然而，LBA的遗传基础至今仍是未知领域。了解哪些基因变异影响特定脑区的衰老速度，不仅能揭示大脑衰老的生物学机制，还能解释为何某些脑区更易受到神经退行性疾病的影响。这项发表于《GeroScience》的研究填补了这一空白，报告了首个皮层LBA的全基因组关联研究（GWAS），通过深度学习与遗传学的结合，揭示了大脑衰老的多基因架构。

研究团队开发了一种基于自动编码器的3D卷积神经网络（DNN），从英国生物银行（UK Biobank）中41,708名认知正常成年人的T1加权磁共振图像（MRI）中估计体素水平的LBA。为了避免年龄相关偏差，研究人员计算了局部脑年龄差距（LBAG），即每个脑区的LBA与个体实际年龄的差值。将这些LBAG值映射到148个皮层区域后，研究团队测试了它们与662,971个单核苷酸多态性（SNP）的关联，最终鉴定出1,212个在至少一个脑区与LBAG显著相关的独立遗传变异。

关键研究方法概述

研究利用UK Biobank的T1加权MRI数据，通过自研的3D卷积神经网络实现体素级LBA估计；采用FreeSurfer进行图像预处理和148个皮层区域的解剖分割；针对每个区域进行GWAS分析，校正人口学协变量和遗传主成分；通过连锁不平衡（LD）聚类和错误发现率（FDR）校正确定显著SNP；使用UMAP和DBSCAN对SNP的皮层关联模式进行降维聚类；通过GREAT浏览器进行基因功能注释。

GWAS揭示局部脑衰老的多基因架构

研究发现，局部脑衰老受到广泛遗传因素的影响，这些影响既包括全局性的，也包括区域特异性的。全基因组分析表明，LBAG相关的遗传变异分布在全基因组的所有常染色体上，且与所有皮层区域均存在关联。在左半球，中央旁小叶和沟显示出最多的显著SNP关联，而外侧眶沟关联最少；右半球同样以中央旁小叶和沟关联最多，枕极关联最少。这些关联呈现出明显的对称性，双侧同源区域（如额叶、顶叶和边缘叶）之间共享大量显著SNP，表明大脑衰老受到对称且中线主导的遗传影响。

KCNK2与NUAK1在皮层衰老中的拮抗作用

在最具影响力的变异中，五个SNP（rs864736、rs59084003、rs13089287、rs1393786和rs12146713）同时位列影响强度前十和影响广度前十。其中，映射到KCNK2基因的两个独立变异rs864736和rs59084003均与较高的LBAG相关，意味着这些变异会促进皮层显得更老。KCNK2编码一种双孔域钾通道，参与神经元兴奋性和炎症信号的调节，其变异与LBAG的关联主要集中在扣带回和顶叶皮层，这些区域正是阿尔茨海默病早期易损区。

相比之下，映射到NUAK1基因的rs12146713表现出最广泛的负关联，即该变异与较年轻的皮层表型相关。NUAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞骨架重塑和tau蛋白磷酸化调控，其保护性作用主要集中在眶额叶、岛叶和内侧颞叶区域。这种拮抗作用表明，皮层衰老的多基因架构反映了促衰老和抗衰老遗传影响之间的平衡。

WNT和神经传递相关变异的区域特异性效应

研究还发现了一些具有强区域特异性效应的变异，如映射到WNT16基因的rs2707466与枕叶、感觉运动区和额叶区域的LBAG增加相关；映射到SLC6A20基因的rs17279437与顶叶、扣带回和感觉运动皮层的LBAG增加相关；而映射到SLC25A13基因的rs1880512则与眶额叶、额下回和中回、外侧沟及颞叶区域的LBAG降低相关。这些发现表明，遗传因素通过全局性和区域特异性两种机制共同调控皮层衰老。

皮层维持基因变异的广泛效应

与区域特异性变异相反，一些基因变异表现出广泛而非局灶性的皮层关联。例如，映射到LSG1基因的rs4393849与岛叶、额下回和岛盖部皮层的LBAG增加相关；映射到STAG1基因的rs13092193与顶叶和扣带回皮层的LBAG增加相关；而映射到WNT3基因的rs199529和映射到KANSL1基因的rs2696671则与感觉运动区和颞顶区域的LBAG降低相关。这些基因主要参与染色质重塑、细胞周期调控和蛋白质合成等基础细胞过程，对皮层衰老产生系统级影响。

维度还原揭示不同的皮层关联模式

通过UMAP和DBSCAN对SNP的皮层关联模式进行聚类分析，研究人员发现了三个功能各异的SNP群组。A组包含106个SNP，映射到KCNK2、PRDM6、BMP6、RHEB和PRKAG2等基因，这些基因主要参与离子通道活性、血管信号传导和细胞代谢，其皮层关联模式表现为广泛的双侧正关联，尤其集中在默认模式和注意网络的中线和顶叶结构。B组也包含106个SNP，映射到NUAK1、LPAR1、ROCK1、AKAP13和INS等基因，这些基因涉及细胞骨架稳定性、脂质信号传导和应激反应，其皮层关联模式表现为广泛的负关联，主要集中在边缘和旁边缘结构。C组仅包含6个SNP，映射到H1-1、H4C8、TRIM38、ZSCAN31和BTN3A2等基因，这些基因参与染色质重塑和免疫调节，其关联模式局限于额岛和外侧裂周围区域。

研究结论与意义

这项研究首次从遗传学角度揭示了局部大脑衰老的多基因架构，将深度学习与群体基因组学相结合，为理解大脑衰老的区域异质性提供了新视角。研究发现，皮层衰老不是由孤立的基因位点控制，而是由一系列协调的遗传程序所主导，这些程序根源于发育、代谢和细胞结构等基本生物学过程，并在整个衰老过程中维持着区域性脑易损性和恢复力的模式。

具体而言，研究鉴定出的1,212个显著SNP映射到的基因主要参与离子运输、细胞骨架重塑、线粒体代谢、染色质调控和神经发育信号等通路，这些通路与神经退行性疾病的核心机制高度重叠。通过维度还原分析识别出的三个SNP集群——代谢形态发生轴、细胞骨架保护轴和免疫表观遗传轴——分别对应不同的皮层系统和衰老模式，表明大脑衰老遵循着功能专一性的遗传逻辑。

这些发现不仅重新构架了大脑衰老的概念，将其视为一个具有解剖特异性的遗传过程，还为未来研究提供了重要工具。基于SNP信息的LBA多基因评分有望用于评估个体对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的易感性，甚至在症状出现前数年预测风险。此外，研究所揭示的通路（如Wnt信号、细胞骨架调控、染色质重塑和mTOR相关代谢控制）已成为新兴治疗策略的靶点，LBA作为区域敏感的成像表型，可能用于患者分层和治疗反应预测。

研究的局限性包括样本主要来自欧洲裔人群、横断面设计无法推断因果关系、以及需要进一步的功能验证等。未来工作将通过多祖先验证、纵向设计、功能实验和多组学整合来深化这些发现。总体而言，这项研究通过揭示皮层衰老的遗传逻辑，为理解大脑随时间变化的规律以及如何延缓这一过程提供了更精确的框架。