LDHA通过代谢和表观遗传重编程在糖尿病中诱导β细胞的去分化

《Diabetologia》：LDHA induces beta cell dedifferentiation in diabetes through metabolic and epigenetic reprogramming

本研究揭示乳酸脱氢酶A（LDHA）通过代谢重编程和表观遗传调控（H3K9la增加）促进β细胞去分化，抑制LDHA可改善糖尿病模型中的胰岛素分泌和血糖稳态，为新型治疗策略提供依据。

　　

摘要

目的/假设

在糖尿病中，胰腺β细胞的去分化是导致β细胞数量和功能可逆性减少的原因。探索性研究针对干预靶点和辅助疗法，以预防或逆转β细胞的去分化和转分化，可能会为有效治疗糖尿病提供证据，尽管其背后的分子机制仍不明确。

方法

分析了来自2型糖尿病患者、高血糖db/db小鼠以及高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠模型的胰岛中的乳酸脱氢酶A（LDHA）表达和活性。还研究了LDHA抑制对HFD喂养小鼠和db/db小鼠的β细胞功能和身份的影响。利用染色质免疫沉淀（ChIP）-测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）技术，探讨了LDHA在糖毒性条件下对组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9la）乙酰化增加以及β细胞功能的影响的特定分子机制。

结果

我们证明，抑制LDHA能够有效维持β细胞的身份，这不仅延缓了空腹血糖受损个体的疾病进展，还改善了糖尿病模型中的胰岛素分泌和葡萄糖稳态。从机制上讲，LDHA的激活导致β细胞去分化标志基因“Sox9”、“Hes1”和“Aldh1a3”的启动子区域H3K9la显著增加，从而促进了这些基因的转录，进而引发了β细胞的去分化以及葡萄糖稳态和功能的受损。

结论/解释

我们揭示了LDHA在糖尿病发展过程中介导的代谢和表观遗传重编程在β细胞去分化中的作用。本研究提示，LDHA抑制可能成为糖尿病治疗的一种新策略。

图形摘要

目的/假设

在糖尿病中，胰腺β细胞的去分化是导致β细胞数量和功能可逆性减少的原因。探索性研究针对干预靶点和辅助疗法，以预防或逆转β细胞的去分化和转分化，可能会为有效治疗糖尿病提供证据，尽管其背后的分子机制仍不明确。

方法

分析了来自2型糖尿病患者、高血糖db/db小鼠以及高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠模型的胰岛中的乳酸脱氢酶A（LDHA）表达和活性。还研究了LDHA抑制对HFD喂养小鼠和db/db小鼠的β细胞功能和身份的影响。利用染色质免疫沉淀（ChIP）-测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）技术，探讨了LDHA在糖毒性条件下对组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9la）乙酰化增加以及β细胞功能的影响的特定分子机制。

结果

我们证明，抑制LDHA能够有效维持β细胞的身份，这不仅延缓了空腹血糖受损个体的疾病进展，还改善了糖尿病模型中的胰岛素分泌和葡萄糖稳态。从机制上讲，LDHA的激活导致β细胞去分化标志基因“Sox9”、“Hes1”和“Aldh1a3”的启动子区域H3K9la显著增加，从而促进了这些基因的转录，进而引发了β细胞的去分化以及葡萄糖稳态和功能的受损。

结论/解释

我们揭示了LDHA在糖尿病发展过程中介导的代谢和表观遗传重编程在β细胞去分化中的作用。本研究提示，LDHA抑制可能成为糖尿病治疗的一种新策略。

图形摘要