VAL-083联合放疗一线治疗MGMT未甲基化胶质母细胞瘤的II期研究：生存期突破19.2个月的新希望

《Hormones & Cancer》：VAL-083 is effective in patients with newly-diagnosed MGMT-unmethylated glioblastoma: report of phase II study

本研究针对MGMT未甲基化胶质母细胞瘤（GBM）患者对替莫唑胺（TMZ）耐药这一临床难题，开展了VAL-083（dianhydrogalactitol）联合放疗的前沿探索。结果表明，VAL-083（30 mg/m2/天）一线治疗方案安全性良好，中位总生存期（OS）达19.2个月，较传统TMZ方案（12.7-16.0个月）显著提升。该研究为TMZ耐药患者提供了突破现有治疗瓶颈的新策略，凸显了VAL-083通过O6/N7鸟嘌呤链间交联独立于MGMT修复机制的抗肿瘤优势。

　　

在恶性脑肿瘤的战场上，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）堪称最凶险的敌人——作为WHO 4级肿瘤，它具有极强的侵袭性和极差的预后。当前标准治疗方案"Stupp方案"（放疗联合替莫唑胺）虽将患者中位生存期提升至14.6个月，但其中约60%的MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子未甲基化患者却面临先天耐药困境。由于TMZ主要通过O6-鸟嘌呤甲基化发挥细胞毒作用，而MGMT酶能有效修复该损伤，导致这类患者中位无进展生存期（PFS）仅5.3个月，2年生存率低至22.7%。这种残酷的现实催生了一个紧迫的临床需求：能否找到一种绕过MGMT修复机制的新型疗法？

正是在这样的背景下，一种名为VAL-083（dianhydrogalactitol）的双功能DNA损伤剂走入了研究者的视野。与TMZ不同，VAL-083能在鸟嘌呤的O6和N7位点形成链间交联（interstrand crosslinks），这种独特的损伤方式不受MGMT修复途径影响，最终导致DNA双链断裂和肿瘤细胞死亡。更引人注目的是，临床前研究显示VAL-083能够穿透血脑屏障（BBB）并在脑肿瘤组织中富集，这为攻克GBM治疗难题带来了新的希望。

为了验证VAL-083的临床价值，由中山大学肿瘤防治中心郭成成、杨群英等学者领衔的研究团队开展了一项单臂、开放标签的II期临床试验（NCT03050736）。该研究聚焦于新诊断的MGMT未甲基化GBM患者，旨在探索VAL-083联合放疗是否能够超越传统TMZ方案的疗效瓶颈。

研究采用了两阶段设计：第一部分为剂量确认阶段，通过20、30、40 mg/m²/天三个剂量队列确定最大耐受剂量（MTD）；第二部分为剂量扩展阶段，额外招募20例患者使用30 mg/m²/天的推荐剂量。治疗方案精心设计：在放疗期间（6周），患者接受两个周期的VAL-083静脉输注（第1-3天和第22-24天）；放疗结束后，继续接受最多8个周期的VAL-083辅助维持治疗。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）等疗效指标，以及安全性评价。

关键技术方法方面，研究团队通过组织病理学确认了29例IDH野生型、MGMT未甲基化GBM患者的诊断，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，通过神经肿瘤反应评估（RANO）标准评估肿瘤疗效，并利用液相色谱-质谱联用技术分析了VAL-083在血浆和脑脊液（CSF）中的药代动力学特征。

疗效结果：生存数据突破历史记录

截至2021年6月30日数据截止时，全组患者的中位OS达到19.2个月，6、12、18、24个月的生存率分别为93.0%、68.7%、51.2%和28.4%。特别值得注意的是，接受30 mg/m²/day目标剂量的患者组（n=25）中位OS为18.0个月，这一数据显著优于历史对照中TMZ治疗的12.7-16.0个月。

无进展生存期（PFS）结果同样令人鼓舞。全组中位PFS为7.9个月，30 mg/m²/day组为7.7个月，而历史数据显示TMZ治疗MGMT未甲基化GBM患者的PFS仅为5.3-6.9个月。更值得关注的是，40 mg/m²/day剂量组虽然样本量较小（n=3），但显示出更优的生存趋势——中位OS达31.6个月，中位PFS为9.0个月，提示剂量强度可能与疗效存在相关性。

肿瘤反应评估显示，在意向治疗（ITT）人群中，44.8%的患者达到完全缓解（CR），44.8%疾病稳定（SD），临床获益率高达89.7%。在排除了术后即无 measurable病灶的5例患者后，反应可评估（RE）人群中仍有30%的完全缓解率和60%的疾病稳定率，临床获益率保持在90%，证实了VAL-083可靠的抗肿瘤活性。

安全性特征：骨髓抑制可控，管理策略成熟

VAL-083的安全性特征与既往研究一致，主要不良反应为血液学毒性。全组共记录724例治疗相关不良事件（TEAEs），每位患者至少经历1次TEAE，但无治疗相关死亡事件发生。最常见的血液学毒性包括淋巴细胞减少（86.2%）、中性粒细胞减少（86.2%）、白细胞减少（79.3%）、贫血（75.9%）和血小板减少（69.0%）。

剂量限制性毒性（DLT）分析显示，40 mg/m²/day剂量组约33%的患者出现3级血小板减少和4级中性粒细胞减少，因此选择30 mg/m²/day作为扩展阶段推荐剂量。尽管89.7%的患者（26/29）在治疗过程中需要剂量调整，但中位治疗周期数仍达到9周期，表明通过合理的剂量管理策略，VAL-083可以安全地长期使用。

作用机制验证：成功穿透血脑屏障

药代动力学研究为VAL-083的中枢神经系统活性提供了关键证据。

研究显示VAL-083的药代动力学呈剂量线性关系，30 mg/m²剂量下的C_max为746 ng/mL，半衰期约48分钟。更重要的是，12例患者的脑脊液（CSF）检测显示，输注后2小时VAL-083在CSF中的浓度与血浆相当甚至更高，直接证实了其高效的血脑屏障穿透能力。

讨论与启示：从中国数据看个体化治疗前景

本研究最引人深思的发现在于其与AGILE III期试验结果的对比。AGILE试验中，VAL-083在辅助治疗 setting未能显示生存优势，而本研究却展现出显著的疗效提升。这种差异可能源于几个关键因素：首先，本研究患者群体为较年轻的中国人群（中位年龄54.2岁），而AGILE以西方老年患者为主（62-64岁），年龄是GBM最强的预后因素之一；其次，东西方GBM患者在分子特征上可能存在差异；最重要的是，治疗时序的不同——本研究采用VAL-083一线联合放疗，而AGILE试验中VAL-083作为TMZ治疗后的后续疗法，这种"先用后效"的策略可能最大程度发挥了VAL-083绕过MGMT耐药机制的优势。

此外，本研究队列中仅17.2%的患者实现了肿瘤全切（GTR），82.8%存在术后残留病灶，这一不利因素反而凸显了VAL-083对于高肿瘤负荷患者的潜在价值。研究结果提示，对于手术难以完全切除的MGMT未甲基化GBM，早期使用VAL-083可能带来更大的治疗获益。

结论部分，该研究确立了VAL-083（30 mg/m²/天）联合放疗在MGMT未甲基化GBM一线治疗中的良好耐受性和显著疗效。中位OS 19.2个月的数据，不仅超越了历史对照，更让这类预后极差患者的生存期接近了MGMT甲基化患者的水平。这些发现为优化GBM个体化治疗策略提供了重要循证依据，也为后续探索VAL-083联合PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等新型组合方案奠定了坚实基础。随着精准医疗时代的到来，VAL-083有望成为MGMT未甲基化GBM治疗版图中的重要组成部分，为这群传统意义上的"难治"患者带来新的生机。