综述：组学增强的纳米医学：整合多组学用于精准癌症诊断与治疗

《Hormones & Cancer》：Omics-enhanced nanomedicine: integrating multi-omics for precision cancer diagnosis and therapy

本综述系统阐述了多组学（基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、糖组学和微生物组学）技术与纳米医学相结合的前沿进展。文章重点探讨了如何利用多组学数据指导纳米颗粒（NPs）设计、实现精准诊断、优化治疗策略（如靶向递送、免疫协同），并评估纳米药物的生物响应。同时，指出了当前面临的挑战（如肿瘤异质性、数据整合）并展望了未来方向（如人工智能AI辅助、临床转化）。

　　

组学增强的纳米医学：整合多组学用于精准癌症诊断与治疗

癌症是全球主要的健康负担，传统的治疗方式如手术、化疗和放疗常常面临特异性低、副作用大以及对晚期或转移性肿瘤疗效有限等挑战。纳米医学利用纳米材料独特的性质，为克服这些挑战提供了有前景的解决方案。纳米颗粒（NPs）能够通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应在肿瘤部位被动积累，实现靶向药物递送，改善药代动力学并降低系统毒性。然而，肿瘤异质性——体现在遗传、转录组、蛋白质组和代谢等多个层面——对纳米医学的统一干预提出了重大挑战。多组学技术的整合，为在分子水平深入解析肿瘤异质性、从而推动精准纳米医学的发展提供了强大工具。

组学技术

多组学技术构成了系统理解癌症生物学的基础。

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  基因组学：通过下一代测序（NGS）和第三代测序（TGS）等技术，全面分析癌症基因组中的单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和结构变异，为纳米颗粒靶点识别提供依据，例如识别POLR2A作为三阴性乳腺癌（TNBC）的协同脆弱性靶点。
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  表观基因组学：研究不涉及DNA序列改变的可遗传基因表达调控，如DNA甲基化和组蛋白修饰。纳米颗粒可用于表观遗传调控，例如基于纳米颗粒的甲基化分析技术有助于胰腺癌的早期诊断。
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  转录组学：全面研究特定条件下细胞中所有RNA转录本。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）能够揭示肿瘤内的细胞异质性和基因表达的空间分布，指导针对特定基因表达谱的纳米颗粒设计。
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  蛋白质组学：大规模研究蛋白质的表达、结构和功能。质谱（MS）技术是核心分析工具，可用于分析纳米颗粒与生物系统相互作用形成的蛋白质冠，并发现疾病诊断生物标志物。
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  代谢组学：分析小分子代谢物，揭示癌症中的代谢重编程。核磁共振（NMR）、气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-质谱（LC-MS）等技术有助于识别代谢脆弱性，用于纳米治疗靶向。
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  脂质组学：专注于脂质的全面分析。脂质组学数据可用于优化脂基纳米颗粒的设计，并阐明纳米颗粒与细胞脂质膜的相互作用。
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  糖组学：研究聚糖的结构和功能。癌症中异常的糖基化模式与肿瘤进展相关，糖组学指导开发靶向聚糖的纳米药物。
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  微生物组学：研究肿瘤内和人体内的微生物群落。通过16S rRNA测序和宏基因组测序等技术分析肿瘤微生物组，有助于设计调节微生物组以增强治疗效果的纳米药物，例如针对肠道或肺部微生物组的纳米颗粒。

组学增强的纳米医学在癌症诊断中的应用

组学技术与纳米医学的结合为癌症诊断带来了革新。

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  早期检测：纳米颗粒可用于富集生物体液（如血清）中的低丰度生物分子，结合蛋白质组学或糖组学分析及机器学习算法，能够高灵敏度、高特异性地识别早期癌症生物标志物。例如，SiO₂NPs构建的纳米光谱库ProteoFish，能够有效富集非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中的低分子量低丰度蛋白质，用于早期诊断。
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  患者分层与预后预测：通过分析纳米颗粒捕获的蛋白质冠或代谢指纹，可以区分癌症亚型，从而指导个性化治疗策略。例如，基于纳米颗粒富集代谢物建立的代谢预后评分系统（MP-score）在预测患者预后方面显示出优于传统TNM分期的性能。

组学增强的纳米医学在癌症治疗中的应用

组学 insights 深刻影响着癌症纳米治疗的各个方面。

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  治疗靶点识别：组学分析能够揭示肿瘤中的关键遗传、表观遗传和代谢改变，从而识别可成药靶点。例如，通过RNA-seq鉴定出结直肠癌中的Erbin基因，进而开发了携带siRNA的RGD修饰纳米囊泡用于靶向治疗。
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  药物递送系统（DDS）设计：组学数据指导纳米载体的优化设计，包括载体材料选择（如脂质组学优化脂质纳米颗粒LNP）、靶向策略（如蛋白质组学指导的细胞膜包被纳米颗粒）以及对纳米-生物界面（如蛋白质冠）的理解，以提高靶向性和递送效率。
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  治疗策略确定：组学数据有助于确定最佳给药途径、设计有效的联合疗法以及实现个性化治疗。例如，单细胞和空间转录组学数据可揭示肿瘤微环境（TME）的免疫状态，从而设计纳米颗粒与免疫检查点抑制剂的联合疗法。利用患者来源异种移植模型（PDX）和类器官进行多组学分析，可以测试和优化个性化的纳米治疗方案。
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  纳米医学与免疫肿瘤学的协同作用：整合转录组学、蛋白质组学和单细胞分析，可以表征肿瘤免疫微环境，从而合理设计免疫调节纳米药物。例如，在TNBC模型中，scRNA-seq发现侵袭性亚群中PD-L1上调，进而开发了PD-L1靶向纳米脂质体，有效提高了T细胞浸润和肿瘤抑制率。

纳米医学介导的生物反应评估

组学技术可用于全面评估纳米药物的疗效、生物分布和安全性。

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  毒性：蛋白质组学和代谢组学有助于阐明纳米颗粒暴露引起的分子通路变化和毒性机制，例如银纳米颗粒（AgNPs）对肝脏细胞抗氧化防御系统的抑制。
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  生物分布：质谱成像（MSI）和空间转录组学（ST）等技术可以绘制纳米颗粒在组织中的空间分布及其对内源性代谢物的影响。
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  基因组和通路改变：RNA-seq和磷酸化蛋白质组学可揭示纳米治疗对基因表达和信号通路（如PI3K-Akt、HIF-1通路）的影响。
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  蛋白质合成分化：蛋白质组学分析可阐明纳米药物如何影响蛋白质的合成和功能。
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  代谢影响：代谢组学分析能识别纳米治疗引起的代谢重编程，例如氨基酸和脂肪酸水平的变化。
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  肿瘤微环境调控：scRNA-seq和飞行时间质谱流式细胞术（CyTOF）能够详细表征纳米药物对TME的调节作用，例如将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从免疫抑制状态重编程为促炎状态。

未来方向

尽管前景广阔，组学增强的纳米医学在临床转化中仍面临挑战，包括肿瘤异质性、数据整合与标准化、计算分析复杂性、成本以及监管框架的适应性。未来研究方向包括：开发更强大的生物信息学工具和人工智能（AI）/机器学习（ML）算法用于多组学数据整合与模型构建；结合单细胞组学和空间组学技术更精细地解析TME；建立共享的多组学-纳米医学数据库；推动成本效益高的测序和技术发展；以及制定适应个性化纳米医学发展的监管指南。

结论

多组学技术与纳米医学的整合为癌症的精准诊断和治疗开辟了新途径。通过提供全面的分子见解，组学技术使纳米医学能够更好地应对肿瘤异质性，实现更精确的靶向治疗，并最终改善患者预后。随着技术的不断进步和挑战的逐步解决，组学驱动的纳米医学有望在未来的癌症治疗中发挥越来越重要的作用。