COVID-19疫苗接种后带状疱疹风险研究：基于荷兰全科医疗记录的自控队列分析

《Drug Safety》：GP Consultations for Herpes Zoster After COVID-19 Vaccination: A Self-Controlled Cohort Study Based on Electronic Health Record Data from the Netherlands

本研究针对COVID-19疫苗接种后带状疱疹(herpes zoster)风险争议，利用荷兰两大初级医疗数据库（PHARMO和Nivel-PCD）的电子健康记录，采用自控队列设计分析超过209万接种者数据。结果显示，所有疫苗剂量汇总分析发现风险轻微增加(调整后IRR 1.07)，而第三剂mRNA疫苗风险显著升高(调整后IRR 1.21)。该研究为COVID-19疫苗安全性评估提供了重要流行病学证据，对后续疫苗接种策略具有指导意义。

　　

在COVID-19大流行席卷全球的背景下，疫苗的快速研发和接种成为应对疫情的关键措施。然而，随着疫苗接种规模的扩大，疫苗安全性监测显得尤为重要。带状疱疹（herpes zoster）作为水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus）的再激活所致疾病，其发生通常与免疫力下降相关。那么，COVID-19疫苗接种是否会增加带状疱疹的发病风险？这一问题在科学界尚未有定论——已有系统评价和荟萃分析报告了相互矛盾的结果。有些研究提示风险增加，尤其是在mRNA疫苗接种后；而另一些研究则未观察到显著关联。这种不确定性部分源于大多数早期研究仅关注初始疫苗接种系列（如前两剂），而对加强针（第三剂）的风险评估不足。此外，针对特定人群（如不同年龄、性别）的风险差异也知之甚少。鉴于COVID-19疫苗接种（包括加强针）仍在持续，明确其与带状疱疹的关联对公共卫生决策和个体风险获益评估至关重要。

为解决上述问题，研究人员在《Drug Safety》上发表了题为“GP Consultations for Herpes Zoster After COVID-19 Vaccination: A Self-Controlled Cohort Study Based on Electronic Health Record Data from the Netherlands”的研究论文。该研究旨在利用荷兰大规模全科医疗（general practice, GP）电子健康记录，评估COVID-19疫苗接种后28天内带状疱疹的就诊风险，并探讨不同疫苗类型、剂量以及人口学亚组的风险差异。

研究采用的关键技术方法包括：利用荷兰两大初级医疗数据库（PHARMO和Nivel Primary Care Database）的电子健康记录，覆盖约28%的荷兰人口；通过国家COVID-19疫苗接种信息与监测系统（CIMS）获取疫苗接种数据；采用自控队列设计（self-controlled cohort design），以接种后0-28天为风险期，其余时间为对照期，比较带状疱疹发病率；使用国际初级医疗分类（ICPC）代码（S70、S70.01、S70.02）定义带状疱疹结局；采用泊松回归计算发病率比（incidence rate ratio, IRR），并调整SARS-CoV-2感染作为时间依赖性混杂因素；按疫苗类型（mRNA疫苗 vs. 病毒载体疫苗）、品牌、剂量和人口学特征进行分层分析。

风险期 vs. 非风险期带状疱疹发病率比较

对所有COVID-19疫苗剂量进行汇总分析发现，接种后28天内带状疱疹风险轻微增加，调整后IRR为1.07（95% CI 1.02–1.13）。当按剂量分层时，第三剂疫苗接种后风险显著升高，调整后IRR达1.21（95% CI 1.05–1.38）。这一结果表明，加强针接种可能与短期内的带状疱疹风险升高相关。

按疫苗类型和品牌分层分析

进一步按疫苗类型分析显示，mRNA疫苗（包括Pfizer/BioNTech和Moderna）在所有剂量汇总（调整后IRR 1.06, 95% CI 1.00–1.12）和第三剂（调整后IRR 1.21, 95% CI 1.05–1.40）均呈现风险增加。而病毒载体疫苗（AstraZeneca和Johnson & Johnson）未发现显著风险升高。按品牌分析时，第三剂mRNA疫苗的风险增加主要见于Moderna疫苗，而Pfizer/BioNTech疫苗的风险未达统计学显著性。

按年龄和性别分层分析

亚组分析显示，男性接种病毒载体疫苗后带状疱疹风险显著增加（调整后IRR 1.38, 95% CI 1.02–1.87）。然而，对于mRNA疫苗，无论男性还是女性，均未发现显著风险升高。按年龄分层（12–18岁、19–39岁、40–59岁、≥60岁）后，各亚组均未观察到一致的风险增加模式。这表明，除男性接种病毒载体疫苗外，其他亚组未见明确的高风险人群。

研究结论与讨论部分强调，本研究通过大规模真实世界数据证实，COVID-19疫苗接种总体仅与轻微的带状疱疹风险增加相关。值得注意的是，风险升高主要见于第三剂（加强针）mRNA疫苗接种后，而初始疫苗接种系列（前两剂）未显示显著风险。这一发现可能反映了重复接种对免疫系统的短期影响，例如淋巴细胞暂时性减少或功能抑制，从而导致潜伏病毒再激活。与既往研究相比，本结果更接近基于门诊数据的研究（如美国医疗索赔数据库分析），而不同于关注住院患者的研究（如中国香港报告），突出了数据来源和人群差异对结果的影响。

研究的重要意义在于：首先，通过整合两大全科医疗数据库，增强了统计效能和人群代表性，提高了结果的外部有效性；其次，采用自控队列设计有效控制了固定混杂因素，增强了因果推断的稳健性；最后，研究首次系统评估了第三剂mRNA疫苗的带状疱疹风险，为当前和未来加强针接种策略提供了直接证据。尽管风险绝对值较低（发生率约0.5%），且临床意义可能有限，但这一信号提示在易感个体（如老年或免疫抑制者）中需保持警惕。未来研究应关注带状疱疹疫苗接种覆盖率对风险的影响，并探索重复接种对细胞免疫的长期效应。