基于标准化热点-质心距离和[18F]FDG PET/CT影像组学的可解释性NSCLC预后成像-临床生物标志物研究

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：An explainable imaging-clinical biomarker for non-small cell lung cancer prognostication based on normalised hotspot to centroid distance and [18F]FDG PET/CT radiomics

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)预后评估需求，开发了基于癌症进化模型的标准化热点-质心距离(NHOC)生物标志物，结合多区域PET/CT影像组学预测向量(RPV)和疾病分期，构建非侵入性肺癌进化向量(nLCEV)。在285例发现队列和4个外部验证队列(共215例)中，nLCEV的3年总生存预测AUC达0.76，风险比(HR)在各中心均显著(p<0.05)，为NSCLC个性化治疗提供了可解释的预后工具。

　　

在肺癌这个全球癌症相关死亡的主要原因中，非小细胞肺癌(NSCLC)占据了80-85%的病例。令人担忧的是，超过70%的NSCLC患者在确诊时已处于晚期阶段，预后较差。准确的预后评估对于指导个性化治疗决策、改善临床结果以及增强患者对疾病轨迹的理解至关重要。

尽管[¹⁸F]FDG PET/CT影像组学在NSCLC预后评估中展现出潜力，但大多数研究缺乏基于癌症模型的因果论证来支持其生物学有效性。传统的影像组学方法往往陷入高维数据挖掘的困境，存在特征冗余、维度灾难和过拟合风险，而深度学习特征又缺乏可解释性。肿瘤内异质性作为NSCLC的重要特征，其空间分布规律与疾病进展密切相关，但如何量化这种空间异质性并转化为可靠的预后指标仍是一个挑战。

为了解决这些挑战，Mitchell Chen等研究人员在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项多中心研究，开发了一种基于癌症进化理论的可解释生物标志物。该研究创新性地提出了标准化热点-质心距离(NHOC)这一概念，它源自癌症进化模型，旨在量化代谢热点在肿瘤内的相对周边性分布。

研究团队假设，随着癌症的进化，高代谢活性区域会向肿瘤周边漂移，这种空间分布特征与更侵袭的疾病表型和更差的预后相关。NHOC通过计算最大标准摄取值(SUV_max)体素与几何质心之间的最小欧几里得距离，并除以肿瘤的代谢球半径(MSR)进行标准化，从而提供了一个无量纲的代谢热点相对周边性度量。

关键技术方法概述

本研究采用回顾性多中心设计，从英国五家医疗中心收集了500例NSCLC患者的[¹⁸F]FDG PET/CT数据。研究使用多标签分割方法，在半自动分割的基础上获取了肿瘤本体、瘤周晕环(1厘米厚度)和背景肺实质三个区域的感兴趣体积(VOI)。通过内部开发的TexLab 2.0软件提取了3996个影像组学特征，经过重现性评估和共线性筛选后保留87个特征用于模型开发。

研究人员采用弹性网络正则化和回归方法构建影像组学预测向量(RPV)，然后结合NHOC和临床特征通过多变量Cox模型开发了非侵入性肺癌进化向量(nLCEV)。该生物标志物在内部验证和四个外部验证队列中进行了严格测试，确保了其泛化能力。

研究结果

NHOC和RPV的独立预后价值

研究发现NHOC和RPV均显示出显著的独立预后价值，风险比(HR)分别为2.52[1.60-3.98]和2.68[2.13-3.38]。重要的是，这两个指标与肿瘤体积的相关性较弱(Pearson相关系数分别为0.404和0.583)，表明它们提供了独立的预后信息，而非肿瘤体积的替代指标。

nLCEV的优越性能

nLCEV在内部验证队列中实现了0.76[0.60-0.92]的受试者工作特征曲线下面积(AUC)，显著优于传统的SUV_max和疾病阶段-代谢模型(SMM)。在四个外部验证队列中，nLCEV均能有效将患者分为高风险和低风险组，风险比分别为：KCL 3.27[1.31, 8.16]、Marsden 2.21[1.02, 4.78]、Mount Vernon 2.60[1.42, 4.76]和Nottingham 4.14[1.44, 11.90]。

影像组学特征的空间分布意义

RPV由9个特征组成，其中4个来自CT瘤周晕环的纹理特征，3个来自CT肿瘤本体的首序-小波和分形特征，2个来自[¹⁸F]FDG PET瘤周晕环的纹理-小波特征。值得注意的是，所有来自瘤周VOI的富集特征均带有正权重，而来自肿瘤本体VOI的特征带有负权重，这支持了预后信息主要存在于肿瘤周边区域的假设。

与传统指标的对比

与传统的SUV_max、代谢肿瘤体积(MTV)和总病灶糖酵解(TLG)相比，nLCEV展示了更好的预后分层能力。特别是在Marsden和Nottingham队列中，SUV_max未能实现显著的预后分层，而nLCEV在所有队列中均表现稳定。

结论与意义

这项研究的重要意义在于将生物学原理驱动的成像指标与传统的影像组学方法相结合，为NSCLC预后评估提供了可解释且稳健的工具。NHOC基于癌症进化理论，为影像特征提供了因果基础，超越了纯粹数据驱动的方法常见的黑箱问题。

nLCEV在多中心外部验证中的成功表现，证明了其在真实世界临床场景中的泛化能力。尽管各验证中心在患者年龄、疾病分期和组织学亚型分布上存在显著差异，nLCEV仍能保持稳定的预后性能，这一特点对于临床转化至关重要。

该研究的创新点还包括开发了计算机辅助的多标签VOI分割和特征提取软件，促进了研究成果的临床部署。与先前研究相比，nLCEV不仅提供了更好的预后性能，还通过结合空间异质性度量和多区域影像组学特征，增强了模型的可解释性。

需要注意的是，NHOC作为肿瘤空间异质性的成像替代指标，虽然基于癌症生物学概念，但尚不能直接可视化肿瘤亚群，这可能需借助额外的成像示踪剂。此外，研究排除了[¹⁸F]FDG亲和性低的病例，这部分患者主要是生存期较长的腺癌病例，这在一定程度上限制了模型的普适性。

未来研究方向包括前瞻性验证nLCEV的临床效用，将其与肌肉减少症、delta影像组学等已确认的预后指标整合，以及通过空间转录组学图谱探索其癌症生物学相关性。将组织学肿瘤特征纳入nLCEV框架可能进一步提升其预后性能和生物学可解释性。

总之，这项研究代表了影像学生物标志物开发的重要进展，通过将理论驱动与数据驱动方法相结合，为NSCLC患者提供了非侵入性、可解释且经过严格验证的预后工具，有望指导个性化治疗决策并改善临床结局。