甲型肝炎疫苗单剂接种在健康幼儿中的长期抗体持久性：基于15年随访的建模研究

《Infectious Diseases and Therapy》：Long-Term Antibody Persistence After Hepatitis A Vaccination in Healthy Toddlers: Insights from Modeling

本刊推荐：为解决单剂甲型肝炎(HAV)疫苗在儿童免疫程序中长期保护效力的争议，研究人员开展了为期15年的前瞻性队列研究。通过建立包含自然加强效应的log-logistic模型，证实单剂Avaxim?疫苗可诱导持续40年的免疫保护（血清保护率94%），为简化免疫策略提供高级别证据。

　　

在疫苗免疫学领域，如何平衡接种程序的保护效力与实施成本始终是公共卫生决策的重要课题。2005年阿根廷成为南美首个将甲型肝炎(HAV)疫苗纳入国家免疫计划的国家，但创新性地采用单剂接种方案（常规为两剂）用于12月龄幼儿。这一决策基于当地HAV高流行性的流行病学特征，假设病毒的自然传播可起到"天然加强"作用。然而，单剂方案能否提供长期保护？是否需要追加加强针？这些问题亟需长期随访数据的验证。

为此，由Carlos Espul领衔的研究团队在阿根廷门多萨省开展了长达15年的前瞻性队列研究（HAF82项目），对544名健康幼儿进行系统随访。参与者分为单剂组(436人)和双剂组(108人)，均接种灭活HAV疫苗(Avaxim? 80U Pediatric)。研究成果发表于《Infectious Diseases and Therapy》，通过建立数学模型预测抗体持久性至接种后40年，为单剂接种方案的可持续性提供了关键证据。

研究方法核心包括三方面：首先，采用多中心前瞻性队列设计，对接种疫苗的幼儿进行长达15年的年度随访（第1-5年）及后期阶段性随访（第7、10、12、15年），定期采集血样检测抗HAV抗体浓度。其次，为应对商业检测试剂盒的更新（MEIA、ECLIA至Atellica? IM aHAVT），建立标准化标度转换模型确保数据可比性。最后，运用贝叶斯分层模型比较四种抗体衰减模型（含自然加强效应），通过留一法交叉验证优选最佳拟合模型。

临床结局

至15年随访期，单剂组161人、双剂组48人完成评估。所有参与者均保持血清保护状态（抗HAV抗体≥10 mIU/ml），且未发现家庭内HAV感染病例。单剂组几何平均浓度(GMC)为73.7 mIU/ml，双剂组为291.1 mIU/ml，显示双剂方案诱导更高抗体水平但单剂已具充分保护力。

预测的长期抗体持久性

通过比较四种模型，发现含自然加强效应的log-logistic模型（模型4）对观测数据拟合最优（ELPD LOO-CV=864.93）。该模型预测至接种后40年，单剂组GMC为51.8 mIU/ml（95%CI 36.8-75.1），血清保护率94%（95%CI 89-98）；双剂组GMC为134.7 mIU/ml（95%CI 84.5-221.1），血清保护率93%（95%CI 88-97）。

线性模型（模型1-3）虽也显示长期保护趋势，但均低估实际持久性，尤其忽略自然加强效应后预测值显著偏低（模型1的40年血清保护率仅70-73%）。

讨论与结论

本研究通过15年实证数据与数学模型相结合，证实单剂HAV疫苗可诱导持续数十年的免疫记忆。这一发现与阿根廷基于流行病学特征的公共卫生策略形成闭环：高流行环境中的自然病毒暴露确实起到辅助加强作用。尽管研究存在局限性（如非随机分组、检测方法更迭等），但通过严谨的统计校正和模型比较，结论具有高度稳健性。

该研究为全球HAV endemic地区推广单剂接种方案提供了迄今最长期的循证依据，不仅验证了阿根廷2005年公共卫生决策的前瞻性，更启示在特定流行病学背景下，疫苗策略可基于" priming + natural boosting"模式优化资源配置。未来研究可进一步探索低流行区单剂方案的适用性，以及特殊人群（如免疫缺陷者）的长期保护效果。