短期与长期抗生素疗程对尿源性革兰阴性菌血症疗效比较的系统评价与Meta分析

《Infectious Diseases and Therapy》：Seven versus Fourteen Days of Antibiotics for Gram-Negative Bacteremia from a Urinary Tract Source: a Systematic Review and Meta-analysis

本刊推荐：为明确尿源性革兰阴性菌血症的最佳抗生素疗程，研究人员开展系统性回顾与Meta分析，比较7天与14天疗法的疗效。研究纳入6项研究共4448例患者，结果显示7天疗法在90天死亡率（RR 0.90）和菌血症复发率（RR 0.68）方面均不劣于14天疗法，为抗菌药物管理（antimicrobial stewardship）提供关键证据，支持缩短疗程以降低耐药性风险。

　　

在全球范围内，血流感染（BSI）正成为日益严峻的公共卫生挑战。仅在美国，每年就有约53.6万至62.8万人受影响，导致7.2万至8.5万例死亡，使其成为全国前七大死因之一。大肠杆菌（Escherichia coli）约占血流感染的27%，其中超过半数病例来源于尿路感染（UTI），无论是社区发病还是医疗保健相关感染。尽管诊断和治疗策略不断进步，但关键临床问题依然存在——其中最关键的是抗菌治疗的最佳持续时间。如何在充分治疗和减少抗菌药物过度使用之间取得平衡，对于降低耐药性、毒性和不必要的医疗资源消耗至关重要。

历史上，10-14天的疗程是标准方案，但近年来多项高质量研究对这一范式提出挑战。特别是BALANCE试验表明，对于住院的血流感染患者（包括危重患者），7天疗程在90天全因死亡率方面不劣于14天疗程。然而，专业学会的建议仍存在差异。美国感染病学会（IDSA）未对革兰阴性菌血流感染的疗程提出固定建议，而是鼓励根据临床进展和感染源控制情况个体化治疗。欧洲和国际指南对特定病例中的较短疗程持谨慎支持态度，但通常因直接证据有限而作为弱推荐。2021年的一项专家共识建议，对于无并发症的革兰阴性菌血流感染，若临床改善且感染源得到控制，可采用7天疗程。

针对尿源性革兰阴性菌败血症——这一常见且具有临床意义的血流感染亚型，新兴数据表明，当患者病情稳定且感染源得到控制时，7天疗程可能已足够。然而，确切的指导仍缺乏。McAteer等人进行了唯一一项专门针对该人群的随机对照试验（RCT），而其他主要试验仅在效力不足的亚组分析中纳入这些病例。鉴于其高流行率和持续的不确定性，研究人员进行了此项Meta分析，以澄清结局并评估大多数此类感染患者是否能从较短疗程中受益。

为开展研究，研究人员严格遵循系统综述和Meta分析优先报告项目（PRISMA）指南，预先制定方案。他们系统检索了PubMed、Embase和ClinicalTrials.gov数据库（截至2025年4月26日），纳入比较7天与14天抗生素疗法治疗尿源性（≥65%来源为UTI或进行UTI亚组分析）革兰阴性菌血症的研究，评估结局包括30天和90天死亡率及菌血症复发率（定义为治疗结束后血培养阳性的革兰阴性菌血症再次发生，而非单纯尿路感染复发）。使用随机效应模型合并风险比（RR），非劣效性评估采用预设界值RR 1.25，优效性评估界值为RR <1.00。统计分析使用Review Manager (RevMan) 5.1软件，异质性采用I2统计量评估。此外，还进行了敏感性分析并使用Cochrane偏倚风险评估工具（ROB 2.0）和推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法评估证据质量。

研究最终纳入6项研究（3项随机试验，3项观察性队列），共4448例患者。结果显示，短期疗程与延长疗程在30天死亡率（RR 0.97, 95% CI 0.64-1.47; p=0.90）、30天复发率（RR 1.38, 95% CI 0.80-2.37; p=0.24）、90天死亡率（RR 0.90, 95% CI 0.77-1.06; p=0.20）和90天复发率（RR 0.68, 95% CI 0.45-1.01; p=0.06）方面均无显著差异。所有结局的异质性均较低（I2=0）。对于90天死亡率和复发率，7天疗法达到非劣效于14天疗法的标准；但30天结局未达到预设的非劣效性界值。敏感性分析表明，在仅纳入观察性研究分析90天复发率时，7天疗程显示出优效性（RR 0.64, 95% CI 0.41-0.99）。

研究结果

30天死亡率

短期疗程（7天）与延长疗程（14天）相比，30天死亡率的合并风险比（RR）为0.97（95%置信区间CI 0.64-1.47），p值为0.90，表明两组间无统计学显著差异。该结果未达到预设的非劣效性界值（RR 1.25）。

30天复发率

对于30天菌血症复发率，合并RR为1.38（95% CI 0.80-2.37），p=0.24。虽然差异不显著，但点估计值高于1.00，且置信区间上限超过非劣效性界值，因此未能证实7天疗程的非劣效性。

90天死亡率

在更长的随访期内，90天死亡率的合并RR为0.90（95% CI 0.77-1.06），p=0.20。该点估计值小于1.00，且置信区间上限（1.06）低于非劣效性界值（1.25），表明7天疗法在90天死亡率方面非劣效于14天疗法。

90天复发率

90天菌血症复发率的合并RR为0.68（95% CI 0.45-1.01），p=0.06。该结果非常接近统计学显著性（p<0.05）的边界，且点估计值远小于1.00，提示7天疗法可能优于14天疗法，并在预设的非劣效性界值下被证实为非劣效。

异质性评估与敏感性分析

所有四项结局的异质性评估（I2）均为0，表明研究间无异质性。敏感性分析显示，当仅限于观察性研究（如Tingsgard等人的研究）分析90天复发率时，短期疗程显示出优效性（合并RR 0.64, 95% CI 0.41-0.99）。

研究的讨论部分指出，尽管本Meta分析的总体结果与大多数个体研究结论一致，支持7天疗程对于尿源性革兰阴性菌血症的非劣效性，但仍存在一些差异。例如，30天复发率的汇总结果未达到非劣效性标准，这可能与人群特征、临床严重程度、抗生素方案和复发定义的异质性有关。特别是观察性研究中可能存在残留混杂因素。此外，90天复发率分析显示短期疗程有潜在优势，尤其是在观察性数据中，但需谨慎解释，因可能存在选择偏倚和未测量的混杂因素。

综上所述，本研究表明，对于尿源性革兰阴性菌血症，7天抗生素疗程在90天死亡率和菌血症复发方面不劣于14天疗程。这为临床实践提供了重要证据，支持对大多数病情稳定的患者采用较短疗程，这符合抗菌药物管理原则，有望减少抗生素暴露、不良反应和耐药性发展。然而，在将结果推广至非尿源性感染、免疫功能低下患者或感染源控制不佳的患者时需谨慎。未来研究应进一步根据病原体、严重程度和宿主状态来评估最佳疗程，以实现真正的个体化治疗。该研究为优化尿源性革兰阴性菌血症的治疗策略迈出了坚实的一步，其成果发表在《Infection Diseases and Therapy》上，对全球抗感染治疗领域具有重要的指导意义。