妊娠期糖尿病患者循环1,5-脱水葡萄糖醇联合孕前BMI：预测产后葡萄糖耐受不良的简易新型标志物

《Journal of Endocrinological Investigation》：Circulating 1,5-anhydroglucitol levels combined with pre-pregnancy BMI is a simple predictive marker of future glucose intolerance in women with gestational diabetes

本刊推荐：为探寻妊娠期糖尿病（GDM）女性产后糖代谢异常风险的有效预测指标，研究人员围绕血清1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）及其与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和体质指数（BMI）的比值在围产期的动态变化展开研究。结果表明，孕期1,5-AG/孕前BMI及产后早期1,5-AG/HOMA-IR是预测1年时葡萄糖耐受不良（糖尿病前期和糖尿病）风险的独立标志物，为GDM患者的早期风险分层提供了简便、非空腹的评估工具。

　　

妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）是女性在怀孕期间首次出现或发现的糖代谢异常，它不仅关系到母婴的孕期健康，更预示着母亲未来罹患2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）和心血管疾病的长期风险显著增加。因此，如何在GDM患者中及早识别出那些产后容易发展为持续性葡萄糖耐受不良（包括糖尿病前期和糖尿病）的高危人群，并对其进行有效干预和长期管理，成为了临床上一个亟待解决的重要问题。目前，产后糖耐量筛查是评估风险的主要手段，但存在依从性不高、检测相对复杂等局限。寻找更简便、能在孕期或产后早期即提示未来风险的生物标志物，对于优化GDM患者的远期管理策略具有重大意义。

在这一背景下，一项聚焦于一种名为1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-Anhydroglucitol, 1,5-AG）的小分子物质的研究应运而生。1,5-AG是一种结构类似于葡萄糖的多元醇，在体内性质稳定，不被代谢。在血糖正常的情况下，它在肾脏中被高效重吸收，血液中浓度维持稳定。然而，当血糖水平超过肾糖阈（通常约10 mmol/L）时，葡萄糖会竞争性抑制肾小管对1,5-AG的重吸收，导致其从尿液中大量排出，进而引起血中1,5-AG水平下降。因此，1,5-AG传统上被用作反映短期（过去1-2周）严重高血糖事件的指标。然而，近年来的研究揭示了1,5-AG更深层次的意义：在未发生严重高血糖的情况下，其循环水平可能与功能性β细胞团（functional β-cell mass）相关，被认为是反映胰岛β细胞功能储备的一个潜在标志物。妊娠本身会引起生理性的胰岛素抵抗，并伴随血1,5-AG水平的下降，但在GDM女性中，1,5-AG水平更低。然而，关于1,5-AG在GDM女性从孕期到产后一年内的完整动态变化轨迹，以及它与胰岛素分泌、抵抗等关键病理生理指标的具体关联，特别是其预测产后糖代谢转归的价值，尚缺乏系统性的研究。

为了填补这一知识空白，由Dan Yedu Quansah和Cecilia Jiménez-Sanchez作为共同第一作者，Pierre Maechler和Jardena J. Puder作为共同资深作者领导的研究团队，在《Journal of Endocrinological Investigation》上发表了一项前瞻性队列研究。该研究旨在深入探讨三个核心问题：首先，描述GDM女性从妊娠晚期（28-32周）到产后6-8周以及产后1年，其循环1,5-AG水平，以及为校正体重和胰岛素抵抗影响而计算的1,5-AG/体质指数（1,5-AG/BMI）和1,5-AG/胰岛素抵抗指数（1,5-AG/HOMA-IR）的动态变化规律。其次，分析这些指标在围产期与胰岛素分泌和抵抗各项指标之间的横断面关联。最后，也是最重要的，评估这些指标，特别是孕期和产后早期的指标，对于预测产后1年时发生葡萄糖耐受不良风险的能力。

本研究是对MySweetheart随机对照试验（NCT02872974）的二次分析，该试验于2016年至2021年在瑞士洛桑大学医院进行。研究共纳入211名被诊断为GDM的女性作为基线人群。研究人员在三个关键时间点收集数据并进行相关检测：妊娠28-32周（基线）、产后6-8周以及产后1年。收集的数据包括人口统计学信息、孕前体重和孕期体重增长、身高体重测量以及血糖代谢指标。在基线和产后1年检测糖化血红蛋白（HbA1c）。在基线（开始胰岛素治疗前）和产后两个时间点，分别进行空腹血糖和胰岛素检测，并在产后进行标准的75克口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT），据此刻画胰岛素抵抗（采用HOMA-IR和MATSUDA指数评估）和胰岛素分泌功能（采用胰岛素分泌曲线下面积AUC_ins/glu和经胰岛素抵抗校正的胰岛素分泌指数ISSI-2评估）。研究的核心生物标志物——血清1,5-AG的测量，采用酶学比色法（GlycoMark试剂盒）对空腹血清样本进行检测。基于此，计算了1,5-AG/BMI和1,5-AG/HOMA-IR两个衍生指标。主要结局定义为产后1年时根据美国糖尿病协会（ADA）标准诊断的葡萄糖耐受不良（即糖尿病前期或糖尿病）。统计分析采用了重复测量方差分析、线性回归和逻辑回归等方法，以揭示指标的变化规律、相互关系及其预测价值。

1,5-AG及其衍生指标在围产期的动态变化

研究人员首先在产后1年血糖正常的GDM女性亚组中，观察了从孕期到产后的代谢指标轨迹。结果显示，反映β细胞功能储备潜力的核心指标——循环1,5-AG水平，在妊娠晚期至产后6-8周期间保持稳定，但在产后1年时显著升高（p < 0.001）。同样，1,5-AG/BMI也呈现出相似的变化模式。然而，当用1,5-AG/HOMA-IR来评估相对于当前胰岛素抵抗水平的β细胞功能状态时，情况则有所不同：该比值从孕期到产后6-8周显著上升，之后直至产后1年保持稳定（p < 0.001）。这表明，在产后早期到晚期，随着胰岛素抵抗程度的加重（HOMA-IR从产后6-8周至1年显著回升），机体可能通过增加功能性β细胞团（表现为1,5-AG升高）来进行代偿，从而使1,5-AG/HOMA-IR维持在一个相对稳定的平台期。与之相呼应的是，经典的胰岛素分泌功能指标HOMA-B/BMI在产后也显著下降后回升，而OGTT衍生的胰岛素敏感性指数（MATSUDA）和胰岛素分泌功能指数（ISSI-2, AUC_ins/glu）在产后两个时间点间也发生了显著变化，反映了产后代谢环境的复杂演变。值得注意的是，在产后1年发展为葡萄糖耐受不良的女性亚组中，这些指标也呈现出类似的变化趋势，提示其变化规律具有普遍性。

1,5-AG与代谢健康指标的关联

接下来，研究团队分析了1,5-AG及其衍生指标与体重、BMI及胰岛素分泌/抵抗指标在不同时间点的横断面关联。结果发现，单纯的1,5-AG水平在孕期与代谢指标关联较弱，在产后甚至与较高的体重、BMI以及较低的胰岛素敏感性（MATSUDA指数）和较差的经抵抗校正的胰岛素分泌（ISSI-2）相关。这提示，在不考虑个体胰岛素抵抗程度和体重差异的情况下，孤立地看1,5-AG水平可能产生误导，尤其是在代谢状态复杂的产后时期。相比之下，1,5-AG/HOMA-IR则展现出更清晰且一致的积极关联。在孕期，较高的1,5-AG/HOMA-IR与较低的体重和空腹血糖相关。在产后6-8周和1年时，较高的1,5-AG/HOMA-IR均与更有利的代谢特征显著相关，包括更低的体重、BMI、空腹及餐后2小时血糖，同时与更高的全身胰岛素敏感性（MATSUDA指数）和更优的经抵抗校正的胰岛素分泌功能（ISSI-2）呈正相关。这些结果强有力地表明，1,5-AG/HOMA-IR是一个能够综合反映β细胞功能相对于机体胰岛素抵抗水平适应能力的有效指标，数值越高，代表代谢健康状况越好。

预测产后葡萄糖耐受不良的能力

研究的最终落脚点是评估这些指标的预测价值。逻辑回归分析显示，无论是孕期的单纯1,5-AG水平，还是产后早期的1,5-AG水平或1,5-AG/BMI，均不能显著预测产后1年的葡萄糖耐受不良风险。然而，两个经过校正的指标显示出强大的预测能力：

1. 1.
   孕期1,5-AG/孕前BMI：在妊娠晚期，该比值越高，女性在产后1年发生葡萄糖耐受不良的风险显著越低（比值比OR < 1, p = 0.015）。这一指标的独特优势在于，它仅需一次非空腹的血样（检测1,5-AG）和回顾性的孕前体重数据，无需复杂的OGTT或空腹胰岛素检测，操作简便，易于在临床推广。
2. 2.
   产后早期1,5-AG/HOMA-IR：在产后6-8周时，该比值越高，同样预示着产后1年发生葡萄糖耐受不良的风险越低（OR < 1, p = 0.012）。即使在统计模型中进一步校正了HbA1c水平后，这种显著的负相关关系依然存在，表明其预测价值独立于传统的血糖控制指标。

此外，研究还发现，孕期较高的HOMA-B/BMI（反映相对于体重的胰岛素分泌）反而预示着更高的未来风险，这可能揭示了在GDM病理生理中，β细胞在妊娠压力下的一种“过度劳累”但效率不高的状态。

综上所述，这项前瞻性队列研究系统地描绘了GDM女性围产期血清1,5-AG及其衍生指标的动态变化图谱，并首次深入揭示了1,5-AG/HOMA-IR作为反映胰岛素抵抗校正后β细胞功能状态标志物的重要价值。其最关键的临床意义在于发现：孕期1,5-AG/孕前BMI和产后早期1,5-AG/HOMA-IR是预测GDM女性远期葡萄糖耐受不良风险的简单、有效的生物标志物。 特别是孕期1,5-AG/孕前BMI，因其评估简便（非空腹、无需胰岛素测量），为在GDM诊断后即刻进行风险分层提供了极具潜力的新工具。这意味着，临床医生有望利用这个简单的比值，在患者孕期就识别出那些未来代谢风险较高的女性，从而优先对她们进行更积极的产后随访和生活方式干预，实现医疗资源的优化配置和精准管理。当然，这一标志物的临床应用价值仍需在更大规模、更多样化的队列中得到进一步验证，其对于预测更远期（如数年甚至数十年后）T2DM发生风险的能力，也有待更长时间的随访研究来确认。这项研究为改善GDM患者的长期健康结局迈出了坚实的一步，开启了利用新型生物标志物进行早期风险预测和个性化管理的新篇章。