肺癌软脑膜转移的影像学诊断挑战与无症状个案分析：文献综述与临床启示

《Journal of Medical Imaging and Interventional Radiology》：Extensive leptomeningeal metastases by lung adenocarcinoma in asymptomatic patient: case report and literature review

本文报道一例罕见无症状广泛小脑软脑膜转移的肺腺癌病例，通过对比增强CT与MRI影像学特征分析，结合文献综述探讨软脑膜转移(LM)的诊断难点、血脑屏障(BBB)破坏机制及靶向治疗价值，为早期识别这一预后极差的并发症提供影像学依据。

　　

在肿瘤学的临床实践中，软脑膜转移（Leptomeningeal Metastases, LM）被视为一种尤其严峻的挑战。当癌细胞扩散至包裹大脑和脊髓的软脑膜（包括蛛网膜和软膜）时，便会发生LM，这是一种严重的并发症。尽管尸检研究提示其真实发生率可能被低估，每年仅在美国就有超过十万新发病例，但临床诊断却始终困难重重。这主要源于其症状的多样性——从难以控制的头痛、癫痫、复视到面瘫、听力下降乃至大小便功能障碍，这些症状与转移灶在脑脊液（CSF）循环通路中的植入位置密切相关，使得临床表现缺乏特异性。更棘手的是，当前诊断的金标准——脑脊液细胞学检查，灵敏度有限；而影像学检查，尽管是主要手段，也常因病灶不典型或无明显强化而漏诊。随着肿瘤患者生存期的延长和诊断技术的进步，LM的检出率预计将上升，尤其是对于那些使用难以穿透血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的化疗药物的患者，LM的风险似乎更高。因此，提高对LM，特别是其不典型或无症状表现的认识，对于改善患者预后至关重要。

在此背景下，一篇发表于《Journal of Medical Imaging and Interventional Radiology》的病例报告为我们提供了一个极其珍贵且引人深思的临床实例。由Massimo Della Giustina、Michela Disaro、Piero Sonego和Paolo Sartori合作完成的这项研究，报告了一例69岁女性肺腺癌患者，在完全没有神经系统症状的情况下，通过常规监测CT意外发现了广泛的小脑软脑膜转移灶。这一罕见案例不仅凸显了影像学在早期发现LM中的关键作用，也促使研究者对LM的发病机制、诊断策略和治疗前景进行了深入的文献回顾。

为开展此项研究，作者团队主要运用了几项关键技术方法。首先是计算机断层扫描血管成像（CT angiography）用于初步评估肺部病变和肝转移。其次是经支气管肺活检（Transbronchial lung biopsy）及后续的免疫组织化学（Immunohistochemistry）和二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）进行分子病理分析，确定了肺腺癌的分子亚型（如KRAS G12C突变，PD-L1<1%）。最关键的是，研究者采用了多模态神经影像学检查，包括对比增强CT和对比增强磁共振成像（MRI），特别是使用了钆特醇（Gadoteridol）作为对比剂的MRI扫描，并重点应用了二维梯度回波T1加权增强序列（2D-GRE-T1 post-contrast）以及三维涡轮自旋回波T1可变翻转角序列（3D TSE T1 with variable flip angle, 如SPACE?），以精确描绘软脑膜转移的影像学特征，并与Flair序列进行互补分析。

病例描述

本研究核心报道了一位69岁女性活跃吸烟者，因静息时呼吸困难就诊。胸部CT血管造影发现其右肺中下叶大面积实变伴肝转移灶。经支气管肺活检确诊为肺腺癌。进一步的分子分析显示肿瘤为PD-L1表达阴性（<1%），TTF1阳性，ALK、ROS1阴性，并携带KRAS基因第2外显子的c.34G>T（G12C）突变。鉴于肿瘤无法手术，患者转至专科中心接受化疗。在后续的CT监测中，于右侧顶叶-旁矢状区、顶点、同侧额叶以及双侧小脑半球旁蚓部发现沿灰质轮廓分布的、具有明显对比剂强化的高密度条纹影。为明确这些发现的性质，患者接受了钆特醇增强MRI检查。MRI结果明确显示了上述区域的软脑膜异常强化，特别是在双侧小脑和蚓部区域，可见广泛的、沿脑沟分布的对比剂浸润，并伴有占位效应和病灶周围水肿迹象。令人惊讶的是，尽管存在如此广泛的软脑膜转移，患者在整个过程中并未报告任何神经系统症状。

讨论

通过对该病例的分析并结合文献回顾，本研究深入探讨了LM的多个层面。LM可源自任何实体瘤或血液肿瘤，其中乳腺癌（25%）和肺癌（11%）最为常见。其扩散机制多样，包括血行传播、沿神经根逆行播散、从邻近脑组织直接侵犯以及肿瘤本身通过上调补体成分C3等机制破坏BBB。特别值得注意的是血管内皮生长因子（VEGF）突变在促进血管生成和细胞增殖中的作用，使其成为重要的治疗靶点。LM也是“归巢理论”的典型例证，即特定器官环境能吸引特定类型的肿瘤细胞。例如，与脑实质转移的黑色素瘤相比，LM病灶中IL-8和VEGF-A受体的表达更高，促进了血管生成。LM的一个显著特点是其破坏BBB的能力，这不仅与年龄相关的BBB通透性增加有关，肿瘤细胞过度产生的蛋白酶S-组织蛋白酶（S-cathepsin）也通过切割BBB的连接粘附分子B（Junctional Adhesion Molecule B）来破坏其完整性，为转移植入创造条件。此外，骨化的血管通道（如颅骨-骨髓连接处）也被认为是潜在的转移途径。

诊断LM依赖于临床表现、脑脊液细胞学和影像学检查。尽管脑脊液细胞学是金标准，但其敏感性低且有创。在影像学方面，MRI是首选方法，CT则多为偶然发现。研究表明，2D-GRE-T1增强序列在检测LM病灶方面优于T2加权的2D-Flair序列，但两者具有互补性。近年来，3D TSE T1可变翻转角序列（如SPACE?）显示出更优的检测能力。然而，部分LM病灶可能不出现强化，增加了诊断难度。诊断的复杂性还在于需要与一些罕见但影像表现相似的疾病鉴别，如神经结节病（neurosarcoidosis）、巨细胞动脉炎、莱姆神经疏螺旋体病（neuroborreliosis）、神经鞘瘤以及层状皮质坏死等。反之，LM本身也可能模仿其他疾病，如脑出血、脑梗死或神经结核等。

目前LM的治疗采用全身和局部相结合的策略，常以姑息治疗为目的。在全身治疗中，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI）对于存在驱动基因（如EGFR突变、ALK重排）的患者至关重要，因其能较好地穿透BBB，在脑脊液中达到有效浓度，显著降低LM发生率并实现良好病情控制。对于无驱动基因突变的患者，化疗仍是基石，但由于大多数化疗药物分子量大难以穿透BBB，鞘内注射成为给药的重要途径。相比之下，放疗对LM的疗效不如对其它脑转移瘤，目前主要用于缓解症状。

结论

LM是实体瘤或血液肿瘤一种致命性的并发症，其实际患病率被低估。诊断面临巨大挑战，原因在于临床表现多变、缺乏单一金标准检查（活检常不可行）以及影像学检查本身存在局限性（如病灶强化不均、 mimics病存在）。尽管如此，影像学，尤其是多序列MRI，在提示诊断中发挥着基础性作用。本病例中，患者在无症状情况下通过影像学检查发现广泛LM，突出表明了放射科医生在肿瘤患者随访中保持高度警惕性的重要性。能够及时识别LM的影像学特征，即使是初步推测，也能对患者的预后和管理产生至关重要的影响。随着对LM分子机制理解的加深和靶向药物、免疫治疗的发展，未来有望为这一预后极差的患者群体带来新的希望。本研究通过详实的个案报道和系统的文献回顾，为临床医生认识和处理LM提供了有价值的参考。