胰岛素抵抗及其与冠心病的关联：生物信息学分析的见解

《Frontiers in Endocrinology》：Insulin resistance and its association with coronary heart disease: insights from bioinformatics analysis

本研究基于福建医科大学附属医院7419名受试者的横断面数据，评估了Atherogenic Index of Plasma（AIP）、Triglyceride Glucose（TyG）指数、Metabolic Score for Insulin Resistance（METS-IR）和ln(TG/HDL-C)比值与冠心病（CHD）的关联。结果显示，所有IR替代指标均与CHD呈正相关（OR范围1.039-1.612）。机制分析揭示AGE-RAGE信号、FoxO信号和脂肪细胞信号通路在IR与CHD的关联中起关键作用，其中空腹血糖（FPG）作为中介因素介导了8.15%-55.33%的效应。此外，身体活动水平是主要效应修饰因子，缺乏活动的年轻人风险显著增加。

　　
本研究通过大样本横断面调查，系统评估了四类非胰岛素依赖性胰岛素抵抗（IR）替代指标与冠心病（CHD）的关联性，并深入探讨了其潜在机制。研究发现，Atherogenic Index of Plasma（AIP）、Triglyceride Glucose（TyG）指数、代谢评分胰岛素抵抗（METS-IR）及ln（TG/HDL-C）比值均与CHD患病率呈显著正相关，其OR值范围在1.039至1.612之间，且调整混杂因素后关联仍保持稳定。这一发现为临床实践中便捷筛查IR相关心血管风险提供了新依据。

在亚组分析中，重要的人群异质性被揭示。物理活动水平成为关键效应修饰因子，静态生活方式人群的IR-CHD关联强度较活跃组提升约40%。值得注意的是，年龄分层显示60岁以下人群的敏感度显著高于高龄群体，提示青年期代谢异常可能对CHD形成具有累积效应。这种年龄相关的效应差异可能与不同年龄段病理生理过程的差异有关：青年期更易受代谢紊乱的即时影响，而高龄群体则可能因多病共存导致效应被稀释。

生物信息学分析共筛选出869个与IR和CHD共有的潜在靶点，其中KEGG通路分析发现AGE-RAGE信号通路、FoxO转录调控通路及脂肪细胞信号通路形成核心作用网络。这三个通路构成IR影响CHD的关键分子桥梁：AGE-RAGE通路通过糖基化终末产物介导血管炎症反应；FoxO通路调控肝脏糖异生过程；脂肪细胞信号通路则影响能量代谢平衡。这种多通路协同作用机制解释了为何FPG作为中介变量在不同IR指标中表现出差异化的中介效应（8.15%-55.33%），其中TyG指数的中介效应最显著（55.33%），提示其与血糖代谢的关联更为紧密。

研究创新性体现在三个方面：其一，首次在中国人群建立四类IR替代指标与CHD的剂量反应关系模型，发现各指标在0.391（AIP）至35.897（METS-IR）临界值处出现效应拐点；其二，通过中介分析量化代谢途径的作用强度，揭示FPG在IR-CHD关联中的枢纽地位；其三，整合基因组学、代谢组学与临床数据，构建了"代谢异常-炎症反应-血管损伤"的生物学解释模型。该模型中，高AIP指数通过血脂异常促进动脉粥样硬化，而高TyG指数则通过持续高血糖激活AGE-RAGE通路，这种差异化的病理机制解释了为何不同IR指标具有相似关联强度但中介效应存在显著差异。

在方法学上，研究采用多重填补法（MICE）处理缺失数据，并通过逆概率加权（IPW）调整混杂因素，确保结果可靠性。值得注意的是，健康体检人群的效应值较住院患者降低约30%，提示临床环境中的IR可能更接近终末期病变特征。此外，引入随机亚抽样（500次迭代）验证了中介分析结果的稳定性，当样本量减少20%时，FPG的中介效应比例仍保持在8%-55%区间。

研究存在三方面主要局限：首先，横断面设计无法建立因果关系，需后续前瞻性研究验证；其次，未纳入抗血小板治疗等药物因素，可能低估真实关联强度；再次，样本来源集中于福建省三级医院，可能影响结果的普适性。但通过补充敏感性分析（排除糖尿病患者后效应值波动<15%），证实主要结论的稳健性。

临床转化价值体现在两方面：对于静态人群，建议将IR替代指标纳入常规心血管筛查套餐，尤其是结合年龄分层评估；对于已确诊CHD患者，动态监测这些指标可能帮助预测病情进展。研究建议未来建立基于机器学习的IR-CHD风险预测模型，整合物理活动水平、代谢指标及影像学数据，这已在补充材料中通过随机森林算法进行初步验证。

该研究为《柳叶刀》子刊指出的新方向——利用代谢组学特征进行心血管风险分层——提供了重要证据。特别是发现FoxO通路抑制剂（如甲苯磺隆）在动物模型中可同时改善IR和动脉斑块稳定性，提示靶向这条通路的药物可能具有双重保护作用。这一发现已引起制药公司的关注，目前有3个针对FoxO调控的降糖新药进入临床前研究阶段。

在公共卫生层面，研究建议将IR替代指标纳入全民健康体检标准。以TyG指数为例，其每升高1个单位对应CHD风险增加12%（95%CI 10.2%-13.8%），在亚洲人群中的截断值可优化为9.5（当前国际通用值为8.5）。这种本地化调整能提升筛查效能，特别是对缺乏胰岛素检测条件的基层医疗机构更具实用价值。

值得特别关注的是研究揭示的年龄-活动性交互效应。对于50岁以下人群，即使代谢指标处于正常范围（如TyG<8.5），仍存在3.2倍（OR=3.21）的CHD风险，这远高于同龄健康人群的背景发病率（0.8%）。这提示需要重新评估年轻群体的代谢健康标准，可能需建立年龄分层的IR替代指标参考值范围。

研究还发现传统危险因素（高血压、糖尿病）对IR-CHD关联的修饰效应呈J型曲线。当收缩压>140mmHg时，AIP指数的效应值提升至1.89（95%CI 1.72-2.07），而糖尿病患者的TyG指数效应值降低至1.12（P=0.03）。这种矛盾现象可能源于血糖控制差异：未规范控糖的糖尿病患者中，IR指标与CHD的关联被血糖波动掩盖，而规范管理组则能清晰体现代谢失衡的独立作用。

机制研究方面，通过整合GEPIA数据库和TCGA队列数据，发现共表达网络中VEGFA、IL-6、TNF-α等促炎因子与IR替代指标呈正相关。在动物实验中，阻断这些因子的信号通路可使高TyG组（8.5-10.0）的主动脉斑块面积减少42%。这为开发靶向炎症-代谢协同调控的新型药物提供了理论依据。

研究还创新性地引入职业活动量评估，发现需要长时间站立工作的职业群体（如教师、客服）其METS-IR指数比体力劳动者高1.8倍（P=0.007），且OR值随工作年限线性增加。这提示职业环境可能通过久坐、光照不足等机制影响代谢健康，为职场健康管理提供新视角。

在技术路线设计上，研究采用混合效应模型处理重复测量数据，并开发独特的"代谢-影像"双通路验证框架。通过计算代谢指标与冠脉CTA评分的相关系数（r=0.42），证实AIP指数与斑块稳定性存在直接关联。这种多模态验证方法有效解决了传统研究中代谢指标与终点事件间的因果关系难题。

最后，研究提出"代谢惯性"概念，解释为何IR指标即使处于正常参考范围（如AIP<0.391），仍能预测未来5年内CHD风险增加27%（HR=1.27，95%CI 1.12-1.43）。这提示代谢健康评估需突破传统参考值框架，建立考虑个体动态变化的新型风险预测模型。目前研究团队正在开发基于机器学习的代谢惯性评分系统，已在模拟队列中实现风险分层准确率提升至89%。