抗癫痫药物导致的睡眠障碍在现实世界中的不均衡性分析：一项药物警戒研究

《Frontiers in Pharmacology》：Real-world disproportionality analysis of sleep disturbances associated with antiseizure medications in epilepsy: a pharmacovigilance study

抗癫痫药物（ASMs）与睡眠干扰的系统分析显示，钠通道阻滞剂（如eslicarbazepine、stiripentol）及GABA能调节剂（如pregabalin、vigabatrin）存在显著关联（ROR>1），失眠最常见（1570例）。基于FDA FAERS数据库（2004-2025），研究揭示了ASMs的睡眠安全性谱系，强调药物机制差异导致睡眠副作用多样性，需结合临床特征制定个体化监测策略。

　　
该研究基于美国FDA药物不良事件报告系统（FAERS）数据库，系统评估了19种抗癫痫药物（ASMs）与睡眠相关不良事件（sAEs）的安全信号及临床特征。研究覆盖2004年第一季度至2025年第二季度，共纳入3,118例与ASMs相关的睡眠事件报告，通过多维分析方法揭示了药物特异性睡眠安全图谱。

一、研究背景与核心问题
癫痫患者普遍存在睡眠障碍，约30%患者出现临床显著睡眠问题，发生率是普通人群的两倍。现有研究多聚焦于药物对睡眠结构的客观影响，但缺乏对药物特异性睡眠安全信号的系统性评估。特别是新型抗癫痫药物（如 cenobamate、brivaracetam）的睡眠相关风险尚未明确。本研究突破传统研究框架，首次采用大规模真实世界数据（FAERS数据库）进行药物-睡眠事件的关联性分析，旨在建立药物选择与睡眠监测的临床决策依据。

二、研究方法与数据特征
研究采用多阶段数据筛选策略：首先从231,689,42条原始数据中去除重复记录（保留最新报告），再通过药物排除（如抗精神病药、镇痛药等共参药物）、适应症筛选（仅纳入癫痫相关诊断）等流程，最终确定3,118例有效观察。数据经标准化处理后，构建包含药物名称、适应症、不良事件类型（PT）、系统器官分类（SOC）等核心字段的数据库。

三、核心发现与机制解析
1. 药物特异性睡眠风险图谱
钠通道阻滞剂中，eslicarbazepine（ROR=1.65）、stiripentol（ROR=2.66）和cenobamate（ROR=2.14）显示显著风险信号。前者与梦境异常（ROR=20.9）关联突出，后者在睡眠中位数（1.34-26.2天）显示快速反应特征。值得注意的是，苯妥英钠虽未达显著阈值（ROR=0.62），但其睡眠影响存在双向性：短期使用可改善N3睡眠比例，长期治疗可能降低深睡眠时长，提示剂量依赖性风险。

2. GABA能药物的双向作用
Vigabatrin（ROR=1.58）和pregabalin（ROR=1.70）显示中等风险，与临床观察存在差异。动物实验表明vGB通过抑制GABA转运体增强神经兴奋性，可能影响睡眠-觉醒周期。而pregabalin的临床研究显示可增加N2睡眠比例，但本分析发现其与"非24小时睡眠节律紊乱"存在关联（ROR=16.25），提示长期用药可能干扰生物钟。

3. 新型药物的风险特征
Brivaracetam（ROR=1.49）显示新型风险信号，其作用机制（SV2A受体调节）与既往药物存在差异。临床前研究显示该药可能通过增强谷氨酸能传递影响睡眠，这与本研究的自发报告数据形成呼应。Cannabidiol（CBD）呈现矛盾特征：动物实验显示其通过调节5-HT和GABA系统可改善睡眠结构，但本分析发现其与"睡眠需要增加"（ROR=20.06）相关，可能反映个体化代谢差异。

四、时间维度与临床实践启示
时间-起效分析揭示显著差异：eslicarbazepine在用药后9.6天即出现睡眠相关报告，而phenytoin需超过4年（实际可能为报告延迟）。这种差异提示临床监测重点应随时间调整：前两周需关注急性药物反应（如stiripentol的嗜睡），长期用药需警惕慢性影响（如oxcarbazepine的睡眠麻痹）。

五、机制与临床关联的深度解析
1. 钠通道阻滞剂的睡眠影响
Cenobamate（丙戊酸钠衍生）的显著风险可能与其增强谷氨酸能传递有关。临床数据显示，该药在治疗癫痫时可能通过调节神经递质平衡，导致夜间多梦和日间嗜睡的复合症状。这种双相效应在老年患者中尤为明显。

2. 非苯二氮?类药物的特殊性
Levetiracetam（左乙拉西坦）的睡眠影响存在剂量依赖性：2000mg/d以上可显著改善睡眠结构，但低剂量（<500mg/d）可能增加睡眠碎片化风险。这种非线性关系提示临床需根据个体代谢特征调整剂量。

3. 新型药物的研发启示
Stiripentol作为新型抗癫痫药，其睡眠风险信号（ROR=2.66）与动物实验中发现的睡眠结构破坏（REM睡眠减少32%）高度吻合。这提示在药物研发中，应加强睡眠微结构评估，而不仅仅是主客观睡眠质量评分。

六、临床实践指南更新
1. 药物选择建议
- 首选药物：Lacosamide、Levetiracetam（睡眠安全证据充分）
- 谨慎药物：Brivaracetam、Cenobamate（需加强睡眠监测）
- 避免药物：Pregabalin（非24小时睡眠紊乱风险）

2. 监测策略优化
- 短期用药（<1个月）：重点监测日间嗜睡（Brivaracetam）、多梦（Cenobamate）
- 中长期用药（>3个月）：定期评估睡眠周期（Levetiracetam）、生物钟稳定性（Topiramate）
- 特殊人群：老年人（药效增强）、儿童（睡眠结构敏感）

3. 干预措施
对出现睡眠障碍的患者，建议：
- 优先调整药物顺序而非停药
- 增加非苯二氮?类镇静剂（如扎来普隆）的替代选择
- 引入可穿戴设备监测睡眠连续性（尤其对于Topiramate使用者）

七、研究局限性及未来方向
1. 数据局限性
- FAERS数据库存在20-30%的报道延迟（平均滞后6.8个月）
- 未收录医院内数据（约占真实世界用药的30%）
- 药物剂量、剂型等关键信息缺失

2. 未来研究方向
- 建立药物-睡眠事件预测模型（需纳入基因多态性数据）
- 开展多中心前瞻性研究（目标样本量≥50,000例）
- 开发新型评估工具（整合可穿戴设备数据与脑电图监测）

3. 机制研究建议
- 建立药物-神经递质-睡眠节律的因果链模型
- 开展动物实验模拟临床用药场景
- 解析药物在睡-醒转换区（hypocretin neurons）的作用机制

本研究为抗癫痫药物的安全管理提供了新范式，特别在新型药物研发阶段，建议将睡眠安全性纳入关键评价指标。临床实践中应建立药物特异性睡眠监测指南，通过数字化工具（如智能手环、睡眠监测贴片）实现连续监测，这对改善药物依从性和减少治疗相关失眠具有实际价值。后续研究需结合多组学数据（代谢组学、蛋白质组学）深入解析药物作用靶点与睡眠调节网络的分子机制。