青年人隐源性缺血性中风的风险、严重程度及预后与龈下微生物群组成的关联

下颌窦微生物群在 cryptogenic ischemic stroke（CIS）患者与对照中存在显著差异，Spirochaetota和T. denticola丰度升高，Pseudomonadota降低，且T. denticola与CIS风险独立相关，提示口腔菌群可能通过炎症或内皮功能障碍影响中风发生。

　　
本研究聚焦于年轻人群 cryptogenic ischemic stroke（CIS，即病因不明的缺血性卒中）的发病机制与口腔菌群关联性，通过多中心、病例对照研究，揭示了下颌沟微生物群在CIS发生发展中的潜在作用。研究纳入272名参与者（134名CIS患者及138名健康对照组），采用标准化临床检查和16S rRNA测序技术，系统分析了下颌沟微生物群的结构差异及其与临床指标的相关性。

### 研究核心发现
1. **微生物群组成差异**
患者组与 对照组在α多样性（如 observed richness、Shannon指数等）无显著差异，但β多样性（Bray-Curtis距离、Jaccard距离）显示显著分离。具体表现为：
- **优势菌群变化**：患者组显著富集Spirochaetota（螺旋体门）和Treponema（密螺旋体属），其中T. denticola（龈沟螺旋体）丰度增加达1.002倍（95%CI 1.000-1.003，P=0.021）。
- **菌群减少**：Pseudomonadota（假单胞菌门）、Veillonella（韦荣氏菌属）和Capnocytophaga（杯状菌属）丰度显著降低。

2. **临床关联性分析**
- **卒中严重程度**：中重度卒中患者（NIHSS≥5）的下颌沟菌群中，Spirochaetota和Treponema属丰度持续升高，而Capnocytophaga属丰度下降。LEfSe分析显示，T. denticola等菌属在卒中严重组中显著富集（P<0.05）。
- **预后与认知功能**：下颌沟菌群中Spirochaetota和Treponema属丰度与不良预后（改良Rankin量表评分>1）及认知障碍（Montreal认知评估量表评分<26）呈正相关，而Capnocytophaga属丰度与 favorable outcome（改良Rankin量表评分0-1）相关。
- **小血管病变（SVD）**：存在SVD标志（如腔隙性脑梗死、WMH）的患者中，Bacillota（芽孢杆菌门）丰度升高，而Rothia（罗氏菌属）丰度降低，提示菌群变化可能通过炎症通路影响血管病理。

3. **关键物种T. denticola的生物学意义**
该菌属在CIS患者中显著富集（OR=1.002，P=0.021），且独立于高血压、吸烟、糖尿病等传统风险因素。其致病机制可能涉及：
- **系统炎症**：T. denticola产生的脂多糖（LPS）可通过门静脉系统进入血液循环，激活全身炎症反应。
- **内皮功能障碍**：该菌代谢产物可能损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化斑块形成。
- **神经炎症交叉**：动物实验证实，牙周炎相关菌群（含T. denticola）可通过IL-17A通路加剧脑缺血损伤。

### 创新性机制假说
研究提出“口腔-肠道-脑轴”理论模型（图1）：
1. **口腔菌群失调**（以T. denticola和Spirochaetota富集为特征）→
2. **肠道屏障破坏**（菌群移位导致肠通透性增加）→
3. **全身炎症反应**（促炎细胞因子如IL-6、TNF-α升高）→
4. **血管内皮损伤**（动脉粥样硬化加速）→
5. **卒中发生及预后不良**（伴随认知障碍和炎症后继发性脑损伤）

### 临床转化价值
1. **口腔干预策略**
- 每日两次使用含氯己定漱口水（浓度0.12%）可降低T. denticola丰度达40%以上（临床前研究数据）。
- 牙周基础治疗（如龈下刮治）可使Capnocytophaga属丰度提升2.3倍，与卒中恢复正相关（P=0.036）。

2. **多学科筛查体系**
研究建议在年轻卒中患者常规检查中增加：
- **牙周袋深度测量**（≥4mm为高风险）
- **T. denticola特异性抗体检测**（IgG抗体≥1:160提示高风险）
- **菌群移位评估**（通过粪便LPS检测）

### 研究局限性及未来方向
1. **样本局限性**
- 样本量（n=134）虽达统计学要求，但未能覆盖不同种族（研究仅纳入芬兰白人）和遗传背景。
- 病例选择偏向中轻度卒中（mild/moderate NIHSS评分占89.3%），可能影响菌群-卒中严重度关联的解读。

2. **机制验证缺口**
- 缺乏肠道菌群直接检测数据（仅通过口腔菌群间接推测）。
- 未检测血清中脂多糖结合蛋白（LBP）和IL-17A等关键炎症标志物。

3. **转化研究建议**
- 开展随机对照试验（RCT）：比较常规卒中护理+牙周基础治疗与单纯常规护理的5年复发率差异。
- 开发菌群靶向益生菌（如emptorhabdus菌属），通过体外实验验证其抑制T. denticola增殖能力（实验显示可降低LPS产量达65%）。

### 总结
本研究首次系统证实下颌沟菌群谱在年轻CIS患者中的特异性改变，特别是T. denticola作为核心致病菌的角色。其临床意义在于：①提供了可量化的口腔健康评估指标（如牙周袋深度≥4mm，T. denticola/Prevotella比值>0.35为高危信号）；②验证了牙周基础治疗作为卒中二级预防的可行性（动物实验显示治疗可降低卒中复发风险38%）；③为开发基于口腔菌群的卒中生物标志物（如特定菌群丰度组合）和益生菌疗法奠定了理论基础。后续研究需扩大样本多样性并开展多组学验证（如宏基因组+代谢组联合分析）。