多组学相较于临床危险因素在高血压预测中的价值

《Hypertension》：Value of Multiomics Over Clinical Risk Factors in Hypertension Prediction

　　

摘要

背景：多种组学（omics）方法已成功用于高血压预测。然而，不同多组学数据的预测能力尚未在同一研究样本中进行比较，且尚不清楚其是否能在一个较完善的临床危险因素评分基础上提供额外预测价值。

方法：在 FINRISK 2002 队列的2573名基线时无高血压参与者中，研究人员评估了经现代多组学方法增强的临床数据，包括收缩压（blood pressure, BP）多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）、核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）代谢物谱分析以及肠道微生物群。研究将这些不同方法的所有组合纳入交叉验证的机器学习模型中，以预测新发高血压。所有组合模型的性能均采用曲线下面积（area under the curve, AUC）进行评估。新发高血压信息通过全国性医疗保健登记数据收集。

结果：在平均18.0年的随访期间，393名参与者发生高血压。纳入临床数据和遗传数据的模型获得了最高的平均 AUC（0.735），高于单独使用临床危险因素的模型（AUC=0.725）。在整个研究样本中，在校正临床危险因素后，PRS 每增加1个标准差（SD），新发高血压的发生优势增加29%（95%置信区间[CI]，14%–46%）。将代谢组数据（AUC=0.709）或微生物群数据（AUC=0.720）与临床危险因素结合，并未改善风险预测。

结论：预测新发高血压的最佳组合模型为加入多基因风险评分的临床模型。这些数据提示，在评估新发高血压风险时，多基因风险评分相对于临床危险因素仅提供有限的增量价值。

新颖性与相关性

新内容：研究分析了2573名无高血压参与者的宿主基因组、肠道微生物群和宿主代谢组数据，以阐明这些组学方法对18年随访中新发高血压的单独及联合预测价值。

相关性：采用多组学方法时，高血压的最佳预测效果由多基因风险评分与临床危险因素的组合获得。即使多组学研究未带来预测性能的提升，仍有助于加深对高血压机制的理解。

临床/病理生理学意义：尽管多种组学标志物已被证实与高血压相关，但其相较于临床危险因素的增量预测价值可能有限。在某些情境下，临床实践中可倡导使用收缩压多基因风险评分以改进高血压风险评估。

本文发表于《Hypertension》，围绕“多组学在高血压发病预测中究竟能否超越传统临床危险因素”这一核心问题展开。高血压是心血管疾病最重要的可干预危险因素之一，随着基因分型、循环代谢组测定和肠道微生物群测序等技术的发展，越来越多组学标志物被报道与高血压患病或发病有关。然而，“存在统计学关联”并不等同于“具有临床预测增益”。目前的关键问题在于：不同组学数据在同一人群中的预测性能尚缺乏直接比较，其联合应用是否能够在已较成熟的临床风险模型之上显著提升预测准确性也不明确。因此，开展本研究的必要性在于，从前瞻性队列角度系统评估宿主基因组、循环代谢组和肠道微生物群对新发高血压的单独及联合预测价值，为高血压风险评估策略的优化提供依据。

研究人员基于芬兰代表性人群队列 FINRISK 2002 开展分析，纳入2573名基线无高血压个体，结合临床危险因素、收缩压多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）、¹H-核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）代谢组谱和粪便微生物群数据，对新发高血压进行长期预测。平均随访18.0年后，共393人发生高血压。研究结果显示，最佳预测模型是“临床变量+PRS”组合模型，其平均 AUC 为0.735，略高于仅使用临床危险因素的模型（AUC=0.725）。相比之下，代谢组或肠道微生物群加入临床模型后并未改善风险预测。进一步 Cox 生存分析表明，在校正临床危险因素后，PRS 每升高1个标准差，新发高血压发生风险显著增加。总体而言，该研究证明，多基因风险评分相较临床危险因素仅提供有限但可测得的增量信息，而循环代谢组和肠道微生物群在该研究框架下未显示出附加预测价值。其重要意义在于，研究为多组学在高血压预测中的实际效用提供了直接证据，提示高血压风险评估仍应以高质量临床风险因子为基础，PRS 可作为补充，而其他组学更多可能用于机制理解而非风险分层。

主要技术方法方面，研究基于 FINRISK 2002 人群队列及全国医疗登记随访数据界定结局；采用 Illumina 基因分型并计算收缩压 PRS，同时纳入前20个遗传主成分控制群体结构；利用 Nightingale 平台进行¹H-NMR 循环代谢组测定，获得226项代谢指标；采用浅层宏基因组测序分析粪便微生物群，并保留258种较常见菌种；统计分析上以 XGBoost 梯度提升树构建15种不同数据组合的交叉验证模型，用 AUC 比较预测表现，并以多变量 Cox 回归、重分类指标和敏感性分析对最佳模型进行补充验证。

研究结果

一、研究样本特征
研究样本平均年龄为44.3±12.0岁，女性占60.3%。在18年平均随访期间，2573名参与者中有393名发生新发高血压。与未发生高血压者相比，发生高血压者年龄更大，体重指数（body mass index, BMI）更高，平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）更高，血浆葡萄糖和总胆固醇更高，PRS 更高，且休闲时间运动更少、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）胆固醇更低。这一结果说明，传统代谢和血压相关临床指标与遗传风险在高血压发生前已存在可识别差异。

二、不同模型对新发高血压的预测表现
研究人员构建了临床数据、PRS、代谢组、肠道微生物群及其各种组合共15类预测模型，并在统一划分的5折交叉验证框架下比较性能。结果显示，包含临床变量和 PRS 的模型具有最高平均 AUC（0.735）；仅临床变量的模型居次（AUC=0.725）。单一组学模型整体表现较弱，其中粪便宏基因组 AUC=0.529，PRS AUC=0.563，代谢组 AUC=0.594。所有不含临床数据的模型均明显劣于含临床数据的模型。该结果直接表明，临床危险因素仍是新发高血压预测的主体信息来源，PRS 只能带来轻度增益，而微生物群和代谢组并未提供超出临床信息的附加辨别能力。

三、最佳模型中各个预测因子与新发高血压的关系
为解释最佳模型的组成，研究人员在全样本中对“临床变量+PRS”模型进行了多变量 Cox 回归分析。结果显示，年龄、BMI、MAP、PRS 和半空腹血浆葡萄糖升高均与新发高血压风险增加相关；较高强度休闲运动与更低发病风险相关。该模型的 C 统计量为0.759，而去除 PRS 后降至0.749。似然比 χ² 检验显示，在临床模型基础上加入 PRS 能显著改善模型拟合。由此可见，PRS 在统计学上具有独立预测价值，但其贡献幅度相对有限，远不及年龄、体重和基线血压等经典因素。

四、重分类与校准分析
在临床因素基础上加入 PRS 后，连续型净重分类改善指数（net reclassification improvement）和综合判别改善指数（integrated discrimination index）均达到统计学显著，但分类净重分类改善并无显著提升。与此同时，两类模型的校准表现均令人满意，Brier 评分相同，提示加入 PRS 并未明显改变预测概率与实际观察之间的一致性。该结果说明，PRS 对风险连续分布的细化有一定作用，但对临床上按风险类别进行分层的改善尚不充分。

五、敏感性分析
敏感性分析进一步检验了结果稳健性。首先，PRS 与各临床变量之间未见显著交互作用，提示其作用并不依赖特定临床特征。其次，仅纳入年龄、MAP、BMI 和运动时，Cox 模型 C 统计量为0.721，说明少量核心临床变量已具有较强预测能力。再次，当结局仅依据登记诊断和药物报销权界定时，模型 C 统计量升至0.791，提示更严格结局定义可能提高辨别度。此外，按性别分层后，男女总体危险因素模式差异较小，仅吸烟在女性中与新发高血压显著相关、而在男性中不显著。最后，传统 Cox 模型经5折交叉验证后的平均 C 统计量为0.749，数值上高于机器学习模型，提示当最佳模型并不包含高维组学特征时，常规统计模型并不逊于机器学习方法。

讨论总结
本文的讨论强调，高血压虽具有30%～60%的遗传度，且大量单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）已与血压相关，但将这些遗传信息聚合为 PRS 后，所提供的预测增益依然有限。其原因可能在于，高质量临床变量本身已捕获了相当一部分风险差异。对于肠道微生物群和循环代谢组，既往研究虽报道了与高血压的横断面关联，但这些指标易受饮食、药物、生活方式及疾病状态影响，因此与未来高血压之间的关系未必可转化为稳定的预测增益。研究据此指出，多组学数据对于阐释高血压病理生理机制仍有重要价值，但在前瞻性个体风险预测场景中，其临床效益应谨慎评估。

研究还指出，该研究的优势包括随机抽样人群、长时间随访、标准化基线测量以及多类高质量组学数据并存；局限性则包括样本主要来自相对同质的芬兰人群、结局依赖登记数据可能低估真实发病率、NMR 对小分子代谢物敏感性不及质谱、仅有单次基线测量以及缺乏高血压家族史信息等。尽管如此，研究结论在当前证据框架下具有明确实践意义：高血压预测的最优策略仍应建立在临床危险因素之上，PRS 可在特定情境下作为风险评估补充工具，而代谢组和肠道微生物群暂未显示出足以改变临床预测框架的增量价值。

研究结论部分翻译：
采用多组学机器学习方法并结合传统统计学分析，研究表明，血压多基因风险评分在预测未来高血压方面相较临床危险因素仅提供较小的增量预测价值。相比之下，NMR 代谢组和肠道微生物群未提供额外预测价值。尽管在整个生命历程中频繁测量血压可能是发现高血压的最佳方法，但在临床实践中并不总能实现。将临床危险因素与 PRS 联合用于高血压风险评估，或可在某些特定场景中用于激励高风险个体并更精准地制定预防策略。研究结果亦可为全基因组测序的应用以及更年轻阶段个体化健康管理提供参考，使遗传信息服务于更整体的健康管理，而不只是单独预测未来高血压。