综述：中性粒细胞：口腔黏膜疾病发病机制的新视角

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Neutrophils: emerging perspectives on the pathogenesis of oral mucosal diseases

中：中性粒细胞作为口腔黏膜先天免疫的核心效应细胞，在疾病发生中呈现双重作用：既通过NETosis和吞噬作用防御病原体，又因过度活化导致组织损伤。本文系统综述中性粒细胞在口腔念珠菌病、复发性阿弗他溃疡、白塞病及口腔癌中的功能异质性，揭示其受微生物组（如P. gingivalis、F. nucleatum）、机械刺激（咀嚼）及系统因素（糖尿病、高血压）调控的动态机制，并探讨CXCR1/2拮抗剂、DNase等靶向治疗策略。

　　
中性粒细胞作为先天性免疫系统的核心效应细胞，在口腔黏膜健康与疾病中扮演着双重角色。其既承担着抵御病原体入侵的第一道防线功能，又可能因过度激活或功能失调导致组织损伤。近年来研究发现，口腔环境的特殊性显著调控中性粒细胞的功能状态，使其在黏膜免疫防御、病理损伤及疾病进展中发挥复杂作用。

### 一、中性粒细胞在口腔黏膜中的基础功能
中性粒细胞通过多途径参与黏膜屏障的动态平衡。在健康状态下，口腔黏膜持续暴露于物理摩擦（咀嚼）、化学刺激（唾液成分）及微生物挑战（超过500种共生菌群），迫使中性粒细胞处于"常备状态"。其不仅驻留于牙周袋、牙龈 crevice 等黏膜隐匿部位，还通过周期性释放在唾液中形成"免疫前哨"，实时监测菌群平衡。值得注意的是，口腔中性粒尔的寿命较其他组织延长3-5倍，这种"持久战"特性使其能够持续参与黏膜修复与免疫记忆构建。

### 二、口腔微环境的特异性调控机制
1. **微生物组互作网络**：口腔菌群通过两种途径调控中性粒细胞——直接刺激（如牙龈卟啉单胞菌激活TLR4/NF-κB通路）和间接代谢产物调控（如短链脂肪酸通过FFAR2受体）。研究发现，当念珠菌生物膜形成时，其释放的胞外DNA可抑制中性粒细胞NETosis功能，这种"微生物-免疫细胞"的协同作用机制值得深入探索。

2. **机械-免疫耦合效应**：咀嚼动作产生的机械应力通过激活成纤维细胞释放IL-6，形成"机械-炎症"正反馈环路。这种调控机制在复发性阿弗他溃疡中尤为显著，溃疡边缘的咀嚼刺激区常伴随中性粒细胞高密度浸润。

3. **代谢重编程调控**：糖尿病高血糖环境通过GLUT1转运体介导的糖酵解增强，促使中性粒细胞ROS爆发式生成。这种代谢状态改变不仅影响NET形成效率，还导致中性粒细胞从"抗菌模式"向"组织损伤模式"转换。

### 三、疾病机制中的中性粒细胞功能失调
1. **口腔念珠菌病**：
- 中性粒细胞通过Dectin-1识别念珠菌β-葡聚糖，激活NLRP3炎症小体通路，释放大量IL-8招募更多炎症细胞。
- 特殊机制：在生物膜包裹阶段，中性粒细胞NETs的DNA骨架被整合进微生物生物膜结构，形成"免疫-病原体共生物膜"体系，导致治疗抵抗。

2. **复发性阿弗他溃疡**：
- 时间动态特征：溃疡形成早期中性粒细胞聚集于表浅黏膜层，随着病程发展向深层组织迁移。最新研究发现其存在"时空迁移偏好"——溃疡边缘30%的中性粒细胞携带TGF-β信号通路激活特征。
- 关键矛盾点：虽然中性粒细胞过度浸润与溃疡扩大相关，但动物实验显示中性粒细胞耗竭反而延缓愈合。这提示存在"损伤性炎症"与"修复性炎症"的时空动态平衡。

3. **白塞病**：
- 独特病理特征：中性粒细胞NETs通过PD-L1-PD-1轴实现"免疫抑制传导"。研究发现BD患者血液中存在高浓度 PAD4 诱导的Citrullinated Histone H3复合物，这种新型抗原可激活B细胞分泌抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）。
- 凝血级联反应：中性粒细胞分泌的NE通过激活凝血因子XII，形成"炎症-凝血"循环。临床数据显示，DNase治疗可使BD患者血小板聚集率下降42%。

4. **口腔癌前病变**：
- 转化机制：高危型白斑中的中性粒细胞出现表型异质性，约17%的细胞表达Vimentin和Desmin，呈现"间充质化"特征。
- 微环境重塑：肿瘤相关中性粒细胞（TANs）通过分泌MMP9降解基底膜，同时释放IL-17促进成纤维细胞活化，形成"免疫抑制-基质重塑"恶性循环。

### 四、治疗策略的创新方向
1. **靶向NETs形成机制**：
- DNase治疗可分解NETs DNA，在动物模型中使口腔溃疡愈合时间缩短28%。新型小分子如PDE4抑制剂通过阻断NE释放，在白塞病模型中实现30%症状缓解率。
- 代谢干预：二甲双胍通过抑制AMPK通路降低中性粒细胞葡萄糖摄取，在糖尿病相关性口腔溃疡中显示协同治疗效应。

2. **功能调控技术**：
- CXCR2/4双特异性拮抗剂（如R Hinaticin）可同时阻断中性粒细胞趋化与活化，在复发性溃疡模型中使疼痛指数降低60%。
- 精准分型治疗：基于NLR值（中性粒细胞/淋巴细胞比）的分层治疗策略，高NLR组（>5.2）患者对TNF-α抑制剂反应优于低NLR组。

3. **微生物组调控**：
- 益生菌干预（如乳杆菌-双歧杆菌复合制剂）可降低口腔中性粒细胞中TLR2/NF-κB信号通路活性，使生物膜形成率下降35%。
- 精准菌群移植：针对特定致病菌群（如Fusobacterium nucleatum）的靶向清除，可使OSCC患者中性粒细胞浸润指数降低至健康水平的60%。

### 五、未来研究重点
1. **动态监测技术**：开发基于表面等离子体共振（SPR）的实时中性粒细胞功能监测系统，实现疾病活动度量化评估。
2. **表观遗传调控**：发现miR-22通过下调NE调控因子PAD4的表达，使NETs形成减少达50%，为基因治疗提供新靶点。
3. **跨器官影响机制**：研究中性粒细胞在口腔癌微环境中分泌的IL-17F可经血脑屏障激活中枢神经系统的Th17细胞，解释为什么30%的口腔癌患者伴随远处神经症状。

这种多维度调控网络提示，未来治疗应突破单一靶点思维，转而构建"环境干预-功能调控-清除异常细胞"的三联策略。特别是针对中性粒细胞在口腔黏膜癌变中的"功能进化"现象，开发基于时空精准的靶向治疗技术，可能为口腔黏膜疾病提供革命性治疗方案。