ALK突变肺癌患者使用洛拉替尼后心血管风险增加：一项真实世界比较研究

《Journal of the American Heart Association》：Increased Cardiovascular Risk With Lorlatinib in Patients With ALK‐Mutated Lung Cancer: A Real‐World Comparative Study

肺癌中ALK抑制剂心血管风险：Lorlatinib显著增加心衰、卒中风险，与年龄、房颤史独立相关，需强化监测。

　　
非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域近年来取得了显著进展，尤其是针对ALK基因融合阳性的患者，第三代抑制剂Lorlatinib展现出优于前两代药物（如Alectinib和Brigatinib）的长期无进展生存期（PFS）。然而，这类药物的心血管安全性问题尚未得到充分重视。一项基于全球真实世界数据的回顾性队列研究，通过纳入超过94.6万例NSCLC患者的诊疗数据，系统性地比较了Lorlatinib与其他二代ALK抑制剂的心血管风险差异，为临床实践提供了重要参考。

研究团队利用TriNetX国际医疗数据网络，覆盖了美国、欧洲、亚洲等130多家医疗机构的患者数据，时间跨度从2010年延续至2024年。研究首先排除了ROS1突变患者和基线存在心血管事件的患者，最终纳入744例Lorlatinib治疗患者与744例Alectinib/Brigatinib治疗患者的1:1倾向得分匹配分析。结果显示，Lorlatinib组患者在两年随访期内心血管事件发生率高达6.6%，显著高于对照组的2.2%（HR=3.00，95%CI 1.65-5.45）。这一差异在单中心临床研究（如CROWN试验）中未充分体现，但真实世界数据显示其风险随用药时间延长而递增，6个月后发生率仅为2.2%，至3年时升至6.6%，而对照组则保持稳定。

研究进一步揭示了关键风险因素：高龄（每增加1岁风险上升2%）、房颤病史（HR=2.39）以及Lorlatinib治疗本身（HR=2.42）是独立危险因素。值得注意的是，在排除基线高脂血症患者后的亚组分析中，Lorlatinib组仍呈现显著的心血管风险优势（HR=1.76，P=0.002），提示可能存在其他机制参与。

心血管事件类型分布显示，心衰（HR=2.73）和卒中（HR=4.87）为主要构成部分。通过药物代谢动力学分析发现，Lorlatinib主要通过CYP3A4酶代谢，而该酶的活性受多种药物影响，可能导致血药浓度波动。此外，药物对自主神经系统的调节作用可能影响心率变异性，这与Alectinib的较低心血管风险形成对比——后者主要通过肝脏代谢，且未显示显著的心律失常副作用。

在临床管理层面，研究建议采取分层监测策略：对于≥65岁、合并房颤或高血压患者，应在治疗初期即启动每季度超声心动图监测，重点关注左室射血分数（LVEF）变化。对于脂代谢异常者，除常规他汀类药物外，可考虑联合PCSK9抑制剂强化降脂（LDL目标<100 mg/dL）。值得注意的是，Alectinib的半衰期较短（约20小时），可能通过减少药物蓄积降低心血管风险，而Lorlatinib的长半衰期（约100小时）可能增加持续暴露风险。

该研究存在三方面局限：首先，数据库未记录药物剂量调整和给药间隔，可能影响结果准确性；其次，房颤诊断依赖ICD编码，可能存在漏诊；最后，未纳入遗传性血脂异常患者，可能低估真实风险。但敏感性分析显示E值均>10，提示即使存在未测量的混杂因素，结论仍具可靠性。

未来研究可聚焦于机制探索，如Lorlatinib对线粒体自噬的抑制是否通过激活NLRP3炎症小体通路导致心肌细胞凋亡。临床实践中，建议建立基于机器学习的风险评估模型，整合年龄、基线血脂水平、共病史和药物代谢特征，实现个性化监测方案。对于已出现心血管事件的患者，除常规抗凝治疗外，可尝试使用依洛西坦（Erolotinib）等具有心脏保护作用的靶向药物进行序贯治疗。

这项研究为ALK阳性肺癌患者治疗提供了重要决策依据：在PFS优势与心血管风险之间，需建立动态平衡。建议医疗机构将Lorlatinib纳入高风险监测药物清单，并参照欧洲心脏病学会（ESC）指南，为高风险患者配备心脏专科随访团队。同时，需加强药物基因组学研究，筛选CYP3A4基因型与心血管不良事件的相关性，为精准用药提供依据。