白细胞介素-6信号通路的基因下调、凝血功能的变化以及血栓栓塞性疾病的风险

IL-6信号通路抑制通过影响凝血蛋白水平增加静脉血栓风险，但对动脉粥样硬化疾病有保护作用。

　　
本研究通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，揭示了IL-6信号通路抑制与血栓性疾病之间的关联性。该分析基于全基因组关联研究（GWAS）数据及蛋白质组学证据，重点探讨了IL-6信号通路抑制对静脉血栓栓塞（VTE）、动脉血栓性卒中（CES）及冠状动脉疾病（CAD）的影响机制。

### 研究背景与核心问题
IL-6作为关键炎症介质，其信号通路在动脉粥样硬化等心血管疾病中发挥重要作用。现有证据表明，抑制IL-6信号通路可降低炎症反应，从而对动脉粥样硬化性心血管疾病（如CAD、大动脉粥样硬化性卒中）具有保护作用。然而，IL-6信号通路与凝血功能之间的潜在关联尚未明确，特别是长期抑制IL-6信号是否会导致凝血稳态失衡及静脉血栓风险增加，存在研究空白。

### 研究方法与数据来源
研究采用MR框架，以IL-6受体基因（IL6R）的rs2228145多态性作为暴露指标。该变异通过降低膜结合型IL-6受体水平并增加可溶型受体，模拟了IL-6信号通路的抑制效应。数据整合了多个大型队列研究：
1. **炎症标志物分析**：基于UK Biobank和deCODE队列（共12,877人），验证rs2228145与C-反应蛋白（CRP）水平的相关性。
2. **血栓性疾病GWAS**：整合7个欧洲人群队列（VTE病例81,190例，CES病例10,804例），评估IL-6信号抑制对静脉血栓及 cardioembolic卒中的影响。
3. **凝血因子蛋白质组学**：利用Olink平台（UK Biobank 46,218例）和SomaScan技术（deCODE队列35,559例），检测35种凝血相关蛋白的表达变化。

### 关键发现与机制解析
1. **静脉血栓风险增加**
rs2228145携带者（C等位基因）发生静脉血栓栓塞的风险增加31%（OR=1.31，95%CI 1.16-1.47，P=6.5×10??）。该关联在敏感性分析中稳健性增强，尤其在仅通过医院诊断编码确认的VTE亚组中（OR=1.49，P=0.02）。基因共定位分析表明，IL6R位点的因果变异与CRP和VTE的关联存在空间重叠（后验概率0.74）。

2. **动脉血栓性卒中的矛盾结果**
尽管IL-6信号抑制对CAD（OR=0.79，P=3.2×10??）和大动脉性卒中（OR=0.76，P=0.001）具有显著保护作用，但未观察到其对 cardioembolic卒中（CES）的统计学显著影响（OR=1.25，P=0.42）。作者推测可能存在两种机制：
- **保护性通路**：IL-6信号通过抑制巨噬细胞炎症反应、促进血管稳态，对动脉粥样硬化性疾病具有明确益处。
- **凝血稳态失衡**：IL-6信号抑制导致凝血因子网络紊乱，可能通过双重机制影响静脉血栓（局部高凝状态）和动脉血栓（炎症抑制与凝血失衡的交互作用）。

3. **凝血因子谱的系统性改变**
蛋白质组学分析显示，IL-6信号抑制导致：
- **抗凝/抗纤溶蛋白减少**：包括组织因子途径抑制剂（TFPI）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等，这些蛋白的降低可能削弱血栓溶解能力。
- **促凝蛋白下降**：如凝血酶原（F7）、凝血因子V（F5）等，但这一矛盾现象提示IL-6信号可能通过不同途径调控凝血网络。
- **关键验证指标**：纤维蛋白原（FGA-FGB-FGG）水平显著降低（β=-0.68，P=2.9×10?1?），与IL-6对急性期反应的调控作用一致。

### 临床意义与争议点
1. **治疗窗口的复杂性**
实验性证据显示，急性期IL-6信号抑制（如托珠单抗）可能通过促进纤溶系统激活而降低血栓风险。但本研究表明，长期抑制IL-6信号（如类风湿关节炎或巨细胞动脉炎治疗）可能通过改变凝血稳态引发静脉血栓风险。这提示临床应用需根据疾病阶段选择治疗方案。

2. **与既往研究的矛盾解释**
部分实验表明IL-6信号促进血栓形成（如IL-6通过Stat3通路增强血小板黏附）。本研究矛盾结果的解释包括：
- **时间动态差异**：急性期IL-6信号抑制可能促进纤溶，但长期抑制可能引发凝血因子代偿性升高。
- **表型异质性**：静脉血栓多与深静脉系统慢循环高凝状态相关，而动脉血栓涉及斑块破裂等不同机制。

3. **转化医学的挑战**
研究发现IL-6信号通路对动脉/静脉血栓存在双重调节作用，提示未来治疗需精准调控信号通路亚模块：
- **动脉保护策略**：针对IL-6在炎症应答中的促动脉粥样硬化作用。
- **静脉血栓防控**：开发IL-6信号通路抑制的同时保留抗纤溶功能的联合疗法。

### 研究局限与未来方向
1. **人群异质性的限制**
GWAS数据主要来自欧洲人群，需在亚洲、非洲等多元种族队列中验证结果。特别需关注IL-6信号在遗传多样性中的功能差异。

2. **表观遗传机制的待解性**
研究未能区分IL-6信号通路的经典（膜受体介导）与非经典（ soluble receptor介导）途径差异。未来需结合单细胞测序和分子动力学模拟，解析不同信号亚路对凝血系统的调控网络。

3. **转化研究的空白**
目前尚无IL-6抑制剂（如司库奇尤单抗）与静脉血栓的长期安全性数据。建议开展：
- **真实世界研究**：追踪IL-6抑制剂使用者中深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的发生率。
- **机制验证实验**：利用IL-6信号缺陷小鼠模型，解析凝血因子动态变化的分子机制。

4. **多组学整合的必要性**
研究未涉及肠道菌群、代谢组学等环境因素对IL-6信号与凝血网络交互作用的影响。建议后续研究采用系统生物学方法，构建"遗传-炎症-凝血"三维调控模型。

### 结论
本研究首次通过MR框架证实，长期IL-6信号抑制可能通过扰乱凝血稳态增加静脉血栓风险，这一发现为心血管疾病治疗提供了新的视角。IL-6抑制剂的临床应用需权衡其对动脉粥样硬化的保护作用与静脉高凝状态的风险增量，特别是在存在房颤等血栓高危因素的患者中。未来研究应着重解析IL-6信号与凝血因子的直接分子互作机制，以及不同治疗时程对凝血网络的影响差异。