在多民族人群中，基于多基因风险评分的子痫前期预测效果优于传统的金标准临床模型

子痫前期多基因评分（PGS）在欧裔女性中 modestly 改善临床模型预测性能，但对非欧裔（尤其是非洲裔）无效，反映现有遗传研究人群代表性不足。

　　
### 子痫前期多基因评分（PGS）的临床预测价值及族裔差异分析

#### 背景与核心问题
子痫前期是妊娠期严重并发症，全球范围内导致大量母婴死亡和后遗症。尽管临床因素（如年龄、BMI、慢性高血压）和第一孕期的生物标志物（如PAPP-A、血压、血流动力学指标）已被用于风险分层，但其预测效能仍有限。近年来，多基因评分（PGS）作为整合遗传信息的工具，在复杂疾病预测中展现出潜力，但其对子痫前期的价值尚未明确，尤其是与现有临床模型（如FMF算法）的对比，以及不同族裔群体中的差异仍需验证。

#### 研究方法与设计
本研究基于两个大型前瞻性妊娠队列：**胎儿医学基金会（FMF）队列**（纳入5207例，其中2127例确诊子痫前期）和**妊娠结局预测研究（POP）队列**（3431例对照组，228例病例）。研究通过以下步骤评估PGS的预测效能：
1. **数据收集**：包括临床因素（年龄、BMI、病史）、第一孕期的生物标志物（PAPP-A、平均动脉压、子宫动脉搏动指数）及全基因组测序数据。
2. **PGS构建**：
- **子痫前期PGS**：基于包含17,150例病例和451,241例对照的GWAS数据（以欧裔为主，仅0.3%非洲裔），提取与子痫前期相关的遗传位点，计算标准化风险评分。
- **血压PGS**：利用覆盖1,213,089个体的更多样化GWAS数据（含约9万非洲裔样本），优化非欧裔群体的遗传解释。
3. **模型构建与验证**：
- **基础临床模型**：整合传统临床风险因素（如慢性高血压、家族史）。
- **高级临床模型**：在基础模型上加入第一孕期的生物标志物（PAPP-A、血压、血流动力学指标）。
- **PGS增强模型**：在上述两个模型中分别加入子痫前期PGS和血压PGS，通过10折交叉验证评估AUC（受试者工作特征曲线下面积）。
4. **族裔分层分析**：根据自我报告的族裔背景（欧裔、非欧裔）和基因推断的族裔成分，分别比较模型效能。

#### 关键发现
1. **PGS与子痫前期的遗传关联**：
- 子痫前期PGS显著提高风险预测（OR=1.24 per SD，P<0.001），即使调整临床因素和生物标志物后仍保留显著关联（OR=1.15）。
- 血压PGS表现更优：在欧裔中，其AUC提升（基础模型0.746→0.752）和高级模型（0.817→0.818）均优于子痫前期PGS，但在非欧裔中未体现预测增益。

2. **模型效能对比**：
- **基础临床模型 vs. PGS增强模型**：
- 子痫前期PGS：AUC从0.746提升至0.750（P=0.017），但提升幅度微小。
- 血压PGS：在欧裔中显著改善基础模型（AUC 0.755→0.767，P<0.001），但对高级模型（含生物标志物）的改善未达统计学意义（P=0.280）。
- **高级临床模型 vs. PGS增强模型**：
- 两种PGS均未显著提升AUC（P>0.05），表明现有临床模型已整合了生物标志物的强预测信息。

3. **族裔差异分析**：
- **欧裔群体**：
- 子痫前期PGS在基础模型中提升AUC 0.746→0.750（P=0.017），在高级模型中虽未达显著差异（0.817→0.818），但显示趋势性改善。
- 血压PGS在欧裔中表现更优，基础模型AUC提升12.5%，高级模型提升1%。
- **非欧裔群体**（以非洲裔为主）：
- 两种PGS均未改善基础或高级模型的AUC（P>0.25），基因与表型关联性缺失。
- 基因分位数分布显示，非欧裔病例与对照的PGS重叠度较高，缺乏区分度。

4. **独立队列验证（POP研究）**：
- 子痫前期PGS与病例风险显著相关（OR=1.33 univariate，OR=1.29 multivariate），但未提升基础模型（AUC 0.676→0.686，P=0.148），仅在高级模型中接近显著（AUC 0.712→0.721，P=0.086）。
- 血压PGS在POP队列中未通过统计检验，可能与样本量较小（非欧裔仅占2%）有关。

#### 讨论与启示
1. **PGS的临床价值**：
- 子痫前期PGS在基础模型中提供小幅增益（AUC提升0.4%），但在整合临床与生物标志物的模型中未体现额外价值，提示生物标志物已涵盖部分遗传信息。
- 血压PGS在欧裔中表现更优，可能因血压与子痫前期存在更强的生物学关联，且其构建数据集更庞大（含90万非洲裔样本）。

2. **族裔差异的根源**：
- **遗传异质性**：现有PGS多基于欧裔数据，非洲裔群体中相关遗传位点的表达或功能可能存在修饰。
- **样本偏差**：子痫前期GWAS中非洲裔病例仅占0.3%，导致风险评分的种族泛化能力不足。
- **表型定义差异**：非欧裔地区子痫前期的诊断标准可能更依赖血压而非蛋白尿，影响生物标志物的敏感性。

3. **实践意义与局限性**：
- **潜在应用场景**：在缺乏生物标志物检测的基层医疗机构，PGS可作为补充工具辅助风险分层。
- **局限性**：
- 样本量不足：非洲裔病例仅745例，难以充分验证模型泛化性。
- 生物标志物覆盖不足：FMF队列未纳入PlGF（与子痫前期直接相关），可能低估PGS的实际价值。
- 临床模型已较完善：高级模型（含PAPP-A、血压、UtPI）AUC达0.817，接近临床指南推荐阈值（0.70-0.80为中等效能，>0.80为高效能）。

4. **未来研究方向**：
- **多组学整合**：结合表观遗传、微生物组等数据，开发超越单一生殖标志物的预测模型。
- **反式遗传学验证**：在非洲裔人群前瞻性队列中验证PGS效能，避免回溯性验证的偏差。
- **动态模型优化**：随着GWAS数据量增长（如非洲裔病例达10万例以上），需迭代更新PGS权重，提升跨族裔预测能力。

#### 结论
本研究首次系统比较了子痫前期PGS与临床/生物标志物模型的效能差异，揭示了遗传工具在欧裔与非欧裔群体中的应用鸿沟。尽管PGS在基础模型中提供微弱改善，但其临床实用性受限于现有数据集的族裔代表性不足。未来需通过大规模、多族裔的遗传-表型关联研究，推动PGS从实验室走向精准医疗的实用阶段，尤其关注非洲裔等弱势群体的模型公平性。