SLAB：蛋白质-配体结构的同时标记与结合亲和力预测

《Digital Discovery》：SLAB: simultaneous labeling and binding affinity prediction for protein–ligand structures

本文提出了一种联合训练分类和回归任务的新框架SLAB，用于预测蛋白质-配体复合物的结合亲和力。通过整合具有活性标签和未测亲和力的无效配体数据，利用EGNN和SGNN网络模块，在PDBbind、登革热和寨卡病毒数据集上验证，结果显示RMSE、MAE等指标显著提升，分类准确率提高，有效处理数据不平衡问题，适用于药物筛选场景。

　　
本文提出了一种名为SLAB（Simultaneous Labeling and Binding Affinity Prediction）的创新框架，旨在通过联合训练分类和回归任务来提升蛋白质-配体结合亲和力的预测精度。现有方法通常将分类（预测配体是否活性）和回归（预测具体亲和力值）作为独立任务处理，导致数据利用不充分，且难以捕捉两类任务间的互补性。SLAB通过共享网络模块学习特征表示，同时优化分类和回归损失，显著提高了模型的泛化能力和预测稳定性。

### 核心问题与解决方案
传统方法存在两大局限：
1. **数据利用率低**：仅使用具有明确亲和力值的活性配体进行训练，而大量通过单浓度筛选标记为无效的配体未被充分利用。
2. **任务割裂**：分类和回归模型独立训练，无法共享特征表达，导致对复杂分子互作模式的捕捉不足。

SLAB通过以下创新解决了上述问题：
- **联合优化架构**：将分类（预测活性/无效）和回归（预测亲和力值）整合为单一模型，共享网络特征提取模块。分类任务帮助过滤无效配体，提升回归模型的鲁棒性；回归结果又为分类提供补充信息，形成正向反馈。
- **动态活性标注**：针对实验中常采用的单浓度筛选（标记无效配体），提出 inactive assignment（IA）机制。通过设定合理的无效配体亲和力阈值（如pIC50=3），将无效配体标注为0、1或2等虚拟值，既兼容实验数据特点，又避免传统分类方法因数据分布偏态导致的过拟合问题。
- **轻量化设计**：在原有网络（如EGNN和SGNN）基础上增加分类头，仅新增约40个参数，降低计算复杂度，确保模型在实际药物筛选场景中的可扩展性。

### 实验验证与结果分析
#### 数据集与实验设计
研究采用三类数据集验证SLAB的普适性：
1. **PDBbind 2020**：包含23,496个实验验证的蛋白质-配体复合物，涵盖高分辨率晶体结构。
2. **Dengue和Zika蛋白酶靶点**：基于虚拟筛选生成大量复合物结构（Dengue含20,380个结构，Zika含8,840个结构），通过单浓度筛选标注活性配体，无效配体通过IA机制处理。
3. **SARS-CoV-2主蛋白酶**：补充验证模型在新型病毒靶点中的适用性。

#### 关键性能指标对比
1. **PDBbind数据集**（测试集为CASF-2016）：
- SLAB框架下EGNN模块的RMSE（1.2883）和MAE（1.023）优于独立回归模型（EGNN: 1.3113，SGNN: 1.3950），且r2系数（0.6380）和Pearson相关系数（0.8051）提升约3%-5%。
- 散点图显示，高亲和力配体（>10）的预测误差显著降低，表明分类模块有效抑制了模型对低活性配体的过度拟合。

2. **Dengue蛋白酶数据集**：
- SLAB（EGNN）的RMSE（1.4978→1.4978 vs 1.4978）未变化，但MAE（1.2208→1.0315）降低15.7%，r2系数（0.6287→0.6950）提升10.6%。
- 精度-召回曲线显示，联合训练的AUC（0.8136）较仅分类模型（0.7352）提高11%，尤其在召回率>0.7时表现更优。

3. **Zika蛋白酶数据集**：
- SLAB（EGNN）的RMSE（1.2282→1.0679）降低13.5%，MAE（0.9306→0.7882）降低15.6%，r2系数从-0.5615提升至-0.1804（负值改进幅度达67%）。
- 分类模块虽未直接标注（因测试集均为活性配体），但回归性能提升间接验证了模型对无效配体的判别能力。

#### 方法有效性验证
- ** inactive assignment（IA）机制**：通过设置IA=0、1、2，发现IA=2时RMSE达到最优（1.0791），且分类准确率（85.16%）与回归精度（r2=0.6044）平衡最佳。
- **无效阈值（IT）的影响**：当设置IT=3（即pIC50≤3为无效）时，联合训练的模型在RMSE（1.1009）和MAE（0.8146）上优于单一任务模型，同时AUC（0.7750）较仅分类模型（AUC=0.6984）提高10.7%。
- **轻量化验证**：模型在GPU集群（4×AMD MI300A）训练时，EGNN-SLAB仅需12,569个参数，且训练稳定期缩短至100个epoch，验证了架构的效率。

### 技术优势与局限
#### 优势总结
1. **数据融合效应**：通过共享网络模块，分类任务可为回归提供先验知识（如排除无效配体），回归结果又为分类提供更精细的亲和力梯度信息。
2. **抗噪声与泛化能力**：分类模块通过标注无效配体（IA=0/1/2），抑制了回归模型对低亲和力配体的过度拟合，在Dengue数据集中使RMSE降低24.1%。
3. **灵活适配性**：框架可集成多种网络模块（如EGNN擅长空间对称性建模，SGNN擅长局部化学特征提取），适配不同结构数据需求。

#### 局限性分析
1. **测试集平衡性问题**：在Zika数据集中，测试集无无效配体，导致分类模块验证受限，需进一步研究如何动态调整无效标注策略。
2. **阈值依赖性**：无效阈值（IT）和IA值的设定直接影响性能，需结合具体应用场景优化参数。
3. **计算资源需求**：EGNN模块虽轻量化（仅增加40个参数），但训练时间仍较长，需优化分布式训练策略。

### 应用场景与未来方向
SLAB框架在以下场景具有显著价值：
- **药物虚拟筛选**：结合分类模块快速过滤无效配体，提升数据库筛选效率。
- **结构预测辅助**：通过回归结果指导分子对接，减少无效构象生成。
- **多靶点药物开发**：可扩展至多蛋白复合物结构，如Dengue病毒多蛋白酶协同作用网络。

未来工作可聚焦于：
1. **动态阈值自适应**：根据任务需求自动调整IT值，减少人工干预。
2. **跨数据集迁移学习**：利用PDBbind预训练模型，通过微调适配新靶点。
3. **多任务联合优化**：整合亲和力预测、构象生成、毒性评估等多任务。

该研究为结构生物信息学提供了新的方法论，特别在应对大规模虚拟筛选中“无效配体”占多数的挑战时，展现了独特优势。实验证明，SLAB框架能有效平衡分类与回归的精度损失，为药物发现提供更可靠的数据驱动工具。