单细胞转录组水平的孟德尔随机化分析与共定位研究揭示了表观遗传衰老加速中的细胞特异性机制

《The FASEB Journal》：Single-Cell Transcriptome-Wide Mendelian Randomization and Colocalization Analyses Uncover Cell-Specific Mechanisms in Epigenetic Age Acceleration

本研究通过整合单细胞eQTL数据与孟德尔随机化及贝叶斯共定位方法，鉴定出58个特异性免疫细胞类型的候选基因（如ATM、ENO1等），揭示其通过免疫调节和代谢通路影响生物衰老加速的作用机制，并发现这些基因与代谢及免疫相关疾病显著关联，为抗衰老干预提供新靶点。

　　

摘要

表观遗传年龄加速（EAA）反映了超出实际年龄的生物老化过程，并与发病率和死亡率相关。然而，导致表观遗传年龄加速的基因调控机制尚不清楚。在这项研究中，我们整合了14种免疫细胞类型的单细胞表达定量性状位点（sc-eQTL）数据，结合孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位方法，识别出那些能够特异性影响四种主要表观遗传时钟（IEAA、HannumAge、GrimAge和PhenoAge）的基因（eGenes）。我们发现了58个具有强因果关系的独特eGenes，包括ATM、ENO1、DDX5和PSMB9，这些基因的影响通常局限于特定的免疫细胞谱系，如CD8 T细胞和NK细胞。功能富集分析表明，这些eGenes参与了免疫调节、NF-κB信号传导和线粒体代谢。全基因组关联研究（PheWAS）进一步将最重要的eGenes（尤其是ATM和DDX5

图形摘要

本研究整合了14种免疫细胞类型的单细胞eQTL数据，利用孟德尔随机化和贝叶斯共定位方法，揭示了表观遗传年龄加速背后的细胞特异性遗传机制。通过将基因表达与四种基于DNA甲基化的时钟（IEAA、HannumAge、GrimAge和PhenoAge）关联起来，该分析确定了参与免疫调节和代谢的因果免疫细胞特异性eGenes。功能富集和PheWAS分析进一步揭示了系统性的表型关联，为理解免疫介导的生物衰老提供了见解。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究分析的所有数据均为公开可用。四种表观遗传时钟的GWAS汇总统计信息来自GWAS Catalog（https://www.ebi.ac.uk/gwas/home）。sc-eQTL数据来源于OneK1K项目（https://onek1k.org）。全基因组关联分析使用AstraZeneca PheWAS Portal（https://azphewas.com/）进行，功能富集分析通过Metascape（http://metascape.org）完成。所有分析均使用了R语言包TwoSampleMR（v0.6.6）和coloc（v5.2.3）。经合理请求，可向通讯作者获取处理后的汇总数据和脚本。