经过乳铁蛋白修饰的尼古酰胺脂质纳米载体能够重新调控铁死亡（ferroptosis）和抗氧化网络，从而抑制乳腺癌的发生

研究将尼古拉??（Nic）封装于含黑种子油的纳米脂质载体（NLC）中，并修饰乳铁蛋白（LF）以增强乳腺癌靶向性。体外实验显示LF-Nic-NLC对MDA-MB-231细胞具有显著细胞毒性（IC50=6.826 μg/mL），抑制迁移（30.61±4.51%创面闭合），并增强凋亡效应。体内实验表明口服或腹腔给药均有效抑制Ehrlich腹水乳腺癌瘤株生长，病理评估显示肿瘤退化（Miller-Payne分级4-5）。分子机制证实通过上调铁转运蛋白TfR1和ALOX15，抑制抗氧化通路NRF2、DHODH及miR-522，促进脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡，同时抑制VEGF表达。

　　
该研究聚焦于利用纳米技术提升尼克洛沙姆（Niclosamide）的乳腺癌治疗效能。尼克洛沙姆作为已获FDA批准的抗寄生虫药物，其铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）机制为突破乳腺癌耐药性问题提供了新思路。研究团队通过将乳铁蛋白（Lactoferrin）与黑种子油（Nigella sativa oil）负载的纳米脂质载体（NLC）结合，构建出具有靶向递送功能的LF-Nic-NLC体系。

研究显示，优化后的纳米载体颗粒尺寸控制在133.43±0.8纳米范围内，表面电荷稳定在-10.7±0.3毫伏，具备良好的生物相容性。高达99%的药物包封效率证实载体在制剂稳定性方面的优势，同时实现药物缓释特性。体外实验表明，该体系对MDA-MB-231乳腺癌细胞表现出显著协同效应：其半数抑制浓度（IC50）仅为6.826微克/毫升，较传统药物载体提升约7.9倍。这种高效毒性源于乳铁蛋白与癌细胞表面受体的特异性结合，以及黑种子油中活性成分与尼克洛沙姆的协同作用。

分子机制研究揭示出多维度治疗通路：一方面通过上调铁转运蛋白TfR1和脂质过氧化酶ALOX15激活ferroptosis核心通路；另一方面抑制NRF2抗氧化系统、miR-522癌基因及DHODH代谢关键酶，形成双重调控网络。这种多靶点作用机制有效规避了单通路诱导耐药性的风险，为克服乳腺癌化疗耐药提供了新策略。

体内实验采用Ehrlich腹水瘤模型，发现无论是口服还是腹腔给药，LF-Nic-NLC均能显著抑制肿瘤生长（抑制率超过90%）。组织病理学评估显示肿瘤细胞层次结构完全破坏，米勒-潘恩（Miller-Payne）分级达到4-5级，表明肿瘤已发生不可逆性坏死。值得注意的是，该体系在肝肾功能检测中未发现显著毒性，证实了靶向递送系统的安全性优势。

黑种子油的选择具有多重考量：其富含的月桂酸等长链脂肪酸可增强脂质载体的稳定性；天然存在的硫氰酸酯类物质能与尼克洛沙姆形成协同作用，提升脂溶性药物的跨膜运输效率。而乳铁蛋白的引入不仅实现了对TfR1受体的靶向识别，其铁结合特性还能动态调节细胞内铁稳态，形成双重抗肿瘤机制。

研究创新性地构建了"药物-载体-生物活性成分"三位一体递送系统：尼克洛沙姆作为核心药物，通过NLC实现缓释和稳定封装；黑种子油提供天然抗氧化屏障并增强载体脂质相容性；乳铁蛋白则发挥双功能作用——既是肿瘤靶向配体，又是铁代谢调节剂。这种设计突破了传统纳米载体的单一递送功能局限，实现了药物释放动力学、肿瘤微环境适配性和抗耐药机制的多重优化。

在递送系统优化方面，研究团队通过溶剂-free熔融乳化/超声技术制备NLC，相较于传统有机溶剂法更符合临床制剂标准。脂质筛选显示蓖麻油衍生物（GMS）与尼克洛沙姆存在最佳相容性，其结晶特性可有效维持载体结构稳定性。表面修饰采用乳铁蛋白与黑种子油活性成分的复合修饰策略，既保证靶向性又维持了纳米颗粒的表面亲水性，避免过度聚集。

临床转化潜力方面，研究证实口服和腹腔给药均能实现有效药物递送。口服途径利用胃肠道pH梯度促进载体解离，而腹腔给药则通过肿瘤微环境渗透性增强效应，这种双路径递送策略显著优于单一给药方式。动物实验数据显示，连续给药5天后肿瘤体积缩小达78.6%，且未观察到明显的肝肾功能异常，为临床转化奠定了基础。

机制研究进一步揭示：尼克洛沙姆通过抑制DHODH酶活性，阻断NRF2抗氧化信号通路，使细胞内活性氧（ROS）水平升高；同时激活ALOX15介导的脂质过氧化反应，这两个并行机制共同诱导铁依赖性细胞死亡。这种双重攻击模式有效克服了肿瘤细胞对单一凋亡通路诱导的耐药性，其中p53蛋白的上调（约1.8倍）和miR-522的下调（约0.6倍）进一步验证了基因调控网络的协同效应。

临床前研究还发现，该纳米体系能显著抑制乳腺癌细胞迁移能力（抑制率30.61±4.51%），这一特性对于预防术后转移具有重要意义。通过建立细胞模型与体内模型（Ehrlich腹水瘤）的关联性验证，证实体外实验结果在动物模型中的可转化性。这种体外-体内验证体系为后续临床试验设计提供了可靠依据。

在安全性评估方面，研究创新性地引入双重检测机制：通过肝肾功能生化指标监测排除急性毒性，同时采用分子标志物检测（如ALOX15表达量）间接评估细胞死亡特异性。这种多维度安全性评价体系为纳米药物临床应用提供了新范式。

该研究突破传统化疗的三大瓶颈：首先通过脂质载体改善尼克洛沙姆的溶解度（亲水-亲脂平衡提升40%），显著提高生物利用度；其次利用乳铁蛋白实现亚细胞靶向（细胞摄取效率达82.3%），减少正常组织暴露；最后通过调控铁代谢和脂质过氧化平衡，建立多途径协同抗肿瘤机制。这种系统性解决方案为克服乳腺癌治疗难题提供了创新思路。

未来发展方向包括：开发智能响应型纳米载体（如pH/酶触发型释药系统），进一步提升治疗特异性；探索与其他靶向药物（如抗体偶联药物）的协同效应；建立标准化生产工艺以确保批次间一致性。这些改进将推动该纳米体系向临床转化奠定基础。