学术生物生产网络中原材料、试剂和耗材的安全管理：加强法国分散式CAR-T细胞制造的关键环节

《Bone Marrow Transplantation》：Securing raw materials, reagents, and consumable supplies in the academic bioproduction UNITC network: because the chain is only as strong as its weakest link

本研究针对学术机构生产先进疗法药物（ATMP）过程中原材料、试剂和耗材（RMRC）管理的关键挑战，通过对法国11个ATMP生产中心的多中心调查，揭示了供应短缺、参考变更和质量控制不一致等问题。研究提出了统一的RMRC风险分类框架和质量管理措施，旨在加强监管合规性、提升中心间协作，并增强法国学术分散式CAR-T细胞制造的整体韧性。

　　

在细胞与基因治疗（CGT）领域，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，学术机构的自主生产因其成本效益、可及性和灵活性而备受关注。然而，这种分散式生产模式面临着一个看似基础却至关重要的挑战：原材料、试剂和耗材（Raw Materials, Reagents, and Consumables, RMRC）的管理。这些看似普通的组件，其质量波动可能直接影响最终细胞产品的纯度、安全性和有效性，甚至导致批次失败、增加生产成本，并可能引发临床不良反应。尽管良好生产规范（Good Manufacturing Practices, GMP）和ICH Q10指南对原材料管理有明确规定，但学术机构在实际操作中如何有效落实这些要求，仍缺乏系统的数据和统一的指导。

法国UNITC联盟的生物生产工作组敏锐地意识到了这一问题。为了解法国学术先进疗法药物（Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP）生产平台在RMRC管理中的真实状况、共同挑战及最佳实践，该工作组发起了一项涵盖全国所有11个经法国国家药品与健康产品安全局（ANSM）批准的个性化ATMP生产单位的多中心研究。这项历时三年（2022-2024年）的回顾性分析，旨在为 harmonizing（协调）RMRC管理实践、提升整个国家学术生物生产生态系统的稳健性提供数据支持和切实可行的建议。相关研究成果已发表于《Bone Marrow Transplantation》。

为开展此项研究，UNITC联盟的生物生产工作组遵循了法语区骨髓移植与细胞治疗学会（SFGM-TC）和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）推荐的实践 harmonization（协调）方法。研究核心是一项针对11个法国CGT设施的电子问卷调查，这些设施包括7个学术平台和4个法国血液机构（établissement Fran?ais du Sang, EFS）的ATMP平台。问卷内容涵盖了生产单位特征、使用的RMRC类型、风险评估方法、已识别的偏差及其分布、异常后果以及改进策略等多个维度。工作组首先进行了全面的文献回顾，随后通过三轮在线会议和一次在法国里尔举行的为期两天的现场研讨会（2025年2月）进行深入讨论。参与者包括来自所有中心的质保（Quality Assurance, QA）经理、生产负责人和医疗总监。指南声明通过共识方式制定，并最终由所有作者批准。

研究发现，法国学术CGT设施的生产规模存在差异，年ATMP产量从5个到超过20个不等。约三分之一平台年产量在5-10个之间，另三分之一在10-20个之间，27%的中心（3个）年产量超过20个。这些中心的生产范围广泛，涵盖基因治疗、细胞治疗、组织工程和复合ATMP等多种类型，其中9个中心生产至少两类ATMP。在RMRC管理方面，6个中心使用了超过100种RMRC参考品，合作供应商超过30家；其余5个中心使用50-100种参考品，这与它们专注于一两类ATMP生产有关。在所有RMRC参考品中，约五分之一被归类为高风险，因其直接影响细胞制造。值得注意的是，尽管各中心采用的风险分析方法各异（如风险排序与过滤、失效模式与影响分析等），但超过70%的平台其风险分析均基于核心参数：级别（如上市许可、欧洲符合性标志、研究用途only、无状态）、生物学特性（人源、动物源、重组或生物来源）、与中间体/终产品的接触情况、分析证书和无菌（微生物、内毒素、支原体污染）证明的有无。

对偏差的分析显示，与RMRC相关的偏差仅占ATMP生产总偏差的6.8%。然而，这些偏差中有约三分之一（平均28.3%，范围5%-70%）会引发变更管理流程，需要投入额外人力资源、增加成本并向监管机构申请修改流程，造成了显著的财务和运营负担。RMRC相关偏差最常见的领域包括库存短缺（70%）、参考品变更（64%）、使用问题（46%）、接收或检疫/放行异常（36%）以及订购相关异常（27%）。最关键偏差的领域与最常见领域基本一致。值得庆幸的是，调查数据未显示这些偏差对药品或患者造成后果，反映了生物生产中心质保管理的有效性。在减少RMRC相关偏差复发的措施落实方面，功能性测试和关键RMRC的采样执行较好（分别有73%和64%的中心达到良好实施水平），但关键RMRC的备用参考品措施落实不佳（64%的中心实施不足）。

基于上述发现，UNITC联盟生物生产工作组于2025年2月批准了其指导声明，提出了三项主要建议和一个针对CAR-T细胞制造的特定风险分析流程图。

首先，建议中心间 harmonization（协调）。这包括建立一个统一的RMRC分类框架（Fig. 3），基于共享的风险标准（如缺乏临床级别、生物来源、与中间体/终产品接触紧密、缺乏分析证书或无菌证明）来一致地识别关键RMRC。同时，应 harmonize（协调）关键管理实践，如功能性或鉴别测试协议、采样策略以及备用参考品的定义和确认，尤其关注影响细胞功能性的关键RMRC（如激活磁珠、培养基、细胞因子、转导增强剂等）。

其次，应加强学术中心间的协作。可以 mutualise（共享）关键的质保活动，如联合供应商审计、共享警报系统与纠正措施、统一的变更控制验证流程。优化不合格品管理，开发共享工具和流程，尤其有助于资源有限或产能较低的中心受益于网络集体的专业知识和基础设施。 harmonizing（协调）偏差报告和分析系统将减少行政负担并提高响应速度。

最后，鼓励创建国家RMRC数据库。建立一个关于关键RMRC、合格供应商和已验证管理实践的国家数据库或中心资源库，将支持明智决策、促进持续改进并加强中心协调，同时有助于加强与监管机构的伙伴关系，展示改进承诺。

本研究首次全面描绘了法国学术ATMP生产网络在RMRC管理方面的全景图。尽管各中心在生产规模和ATMP类型上存在差异，但它们对RMRC关键性的理解高度一致，风险评估标准趋同，证明了该网络质保流程的成熟度和一致性。RMRC相关偏差虽占比不高，但其引发的连锁反应（如变更管理）凸显了进行更高效、主动的RMRC管理的必要性。现有质保系统的有效性确保了药品和患者安全，但在备用参考品和供应商审计等具体措施的落实上仍有提升空间。各中心反应的高度同质性表明这些挑战是普遍存在的，呼吁采取集体和协调的方法应对。本研究强调了在国家层面 harmonizing（协调）和 mutualising（共享）基于风险的策略和RMRC管理程序的迫切性，其建议为加强法国乃至更广泛地区学术分散式CAR-T细胞制造的韧性、合规性和可持续性提供了实用框架。这项工作也与欧洲其他倡议（如T2EVOLVE、DARE-NL WP2、GoCART Coalition）目标一致，共同致力于构建一个更强大、协调的跨国ATMP生态系统。