超声响应型皮克林乳液能够破坏细胞外基质，从而增强超声动力免疫疗法的效果

《Journal of Controlled Release》：Ultrasound-responsive Pickering emulsions enable extracellular matrix disruption for enhanced sonodynamic immunotherapy

本研究开发了一种超声波响应的Pickering乳液递送平台（PEO-CST），通过空化效应穿透固态肿瘤的外周基质屏障，同时释放氧气并激活cGAS-Sting通路，改善缺氧和免疫抑制微环境，显著增强超声动力学治疗（SDT）效果，促进其临床转化。

　　
超声动力治疗（SDT）技术的突破性进展及其在实体瘤治疗中的转化瓶颈，近年来已成为医学工程领域的研究热点。实体瘤组织特有的致密细胞外基质（ECM）不仅形成物理屏障阻碍药物递送，更通过压缩新生血管网络和限制免疫细胞浸润，导致肿瘤微环境呈现双重恶化特征：一方面形成持续缺氧状态（ECM沉积使氧扩散距离缩短至0.02-1.00μm，超出ROS作用半径200μm限制），另一方面激活免疫抑制信号通路（如cGAS-STING通路异常抑制）。这种双重困境使得传统SDT疗法难以突破临床转化瓶颈。

当前SDT技术面临三大核心挑战：首先，传统微泡制剂（如脂质体包裹型）存在药物负载率低（<10%）、机械强度不足（超声暴露下易破裂）等问题，难以实现有效递送；其次，AIE型声敏剂虽然通过三维共轭结构克服了聚集淬灭效应，但其在ECM中的渗透深度仍受限于微米级扩散能力；第三，现有方案多采用单一策略改善ECM屏障，未能同步解决缺氧与免疫抑制的协同作用机制。

基于植物种子爆裂机制开发的超声响应型Pickering乳剂平台（PEO-CST），在多个维度实现了突破性创新。其核心设计理念源于植物种子通过弹性势能释放实现远距离传播的生物学原理，通过构建"能源核心-信号界面-递送载体"三级复合结构，同步实现物理屏障突破和微环境重构。

在制剂架构层面，PEO-CST采用双核嵌套设计：内层为含氧全氟碳微滴（氧分压达800mmHg），外层为AIE声敏剂负载的壳聚糖纳米凝胶（粒径50-80nm）。这种仿生结构具有双重优势：全氟碳微滴通过超声空化效应产生约100MPa的机械压力，能够瞬间破坏ECM纤维网络（实验显示对胶原蛋白交联结构破坏效率提升3.2倍）；同时，微滴内包裹的氧气在破裂瞬间释放，将局部氧浓度从15%提升至45%，有效逆转ECM诱导的缺氧微环境。

药物递送机制创新体现在三方面协同作用：1）壳聚糖纳米凝胶通过静电吸附（zeta电位达+35mV）和离子键作用（CS/TPP摩尔比1:0.8时形成稳定网状结构），将TTMN型AIE声敏剂包裹形成3-5μm的稳定微球；2）超声激励下壳聚糖发生相变（玻璃化转变温度从40℃升至62℃），触发纳米凝胶破裂释放药物；3）壳聚糖表面修饰的cGAS配体（实验证实当修饰密度达5nm?2时）与STING受体结合效率提升至78%，显著激活免疫应答。

临床转化价值体现在三个协同突破：物理屏障突破方面，超声空化产生的微射流（流速达2m/s）能够穿透50μm厚度的ECM层，实验显示药物渗透深度从传统方法的0.3μm提升至8.7μm；微环境重构方面，双模作用（氧气释放+免疫激活）使肿瘤免疫检查点表达量降低42%，CD8+ T细胞浸润量增加3.1倍；治疗增效方面，该平台使单次治疗有效药物浓度达到2.3μg/mL（传统制剂为0.15μg/mL），同时将ROS半衰期从0.04μs延长至0.18μs，显著提高疗效持久性。

机制解析显示，PEO-CST通过声触媒效应实现多模态治疗：在超声辐照下，全氟碳微滴首先通过谐振效应产生机械共振（频率匹配200kHz超声波），破坏ECM中IV型胶原蛋白交联结构（断裂效率达92%）；随后释放的氧气（体积分数达85%）直接改善局部氧张力，使线粒体活性氧（ROS）生成量提升6.8倍；壳聚糖纳米凝胶在相变破裂过程中释放的TTMN声敏剂，通过AIE特性在超声场中激发形成"光子团簇"，其尺寸（2-3nm）与ROS作用靶点（细胞膜磷脂双分子层）完美匹配，实现精准递送。

实验验证部分采用三维ECM模型（含胶原纤维、层粘连蛋白和纤连蛋白），结果显示PEO-CST组药物渗透深度达7.2±1.3μm（对照组2.1±0.6μm），p<0.01；肿瘤氧分压从17±3%提升至41±5%（p<0.001）；免疫激活指标显示，PD-L1表达量下降38.7%，CD68+巨噬细胞减少52.3%，CD8+T细胞增加2.4倍。动物实验（裸鼠移植瘤模型）显示，PEO-CST联合超声治疗使肿瘤体积缩小率达89.3%，显著优于传统SDT组（61.2%），且无显著肝肾功能异常。

该技术体系在转化医学层面具有多重创新价值：首先，建立超声响应型药物递送的标准评价体系，涵盖ECM穿透力（断裂强度>50kPa）、氧释放速率（10s内达峰值）、免疫激活效价（STING通路激活度>75%）等关键参数；其次，开发出"种子爆裂"技术，通过纳米凝胶的相变破裂实现药物梯度释放（核心区药物浓度达4.2mg/mL，边缘区维持1.8mg/mL）；第三，建立临床转化评估模型，包含体外ECM穿透实验、活体成像追踪（MRI-OCT联合）、免疫组化分析（IHC）和生物标志物检测（如乳酸脱氢酶水平）。

技术局限性及改进方向：当前制剂存在批间稳定性差异（RSD>15%），主要源于壳聚糖纳米凝胶的粒径分布（50-80nm，CV=22%）。改进方案包括引入介孔结构（孔径150nm）提升均一性，或采用冷冻干燥技术（-80℃冷冻干燥后RSD降至8.3%）。此外，临床前研究显示对深层肿瘤（>5mm）的疗效衰减明显（穿透深度达8mm时治疗有效率降至73%），需进一步优化空化能量分布（采用脉冲频率50kHz-200kHz可调系统）。

该技术体系在转化应用中展现出独特优势：1）通过氧分压调控（局部氧张力从15%提升至45%），显著提高化疗增敏效果（实验显示紫杉醇敏感性提升3.7倍）；2）建立免疫检查点动态监测模型（实时追踪PD-1/PD-L1表达变化），实现精准治疗调整；3）开发出可降解壳聚糖基缓释系统（半衰期72小时），确保持续治疗效果。目前临床前转化研究已取得阶段性成果，与华西医院肿瘤中心合作开展的I期临床试验（n=12）显示，治疗部位皮肤反应发生率降低62%，生活质量评分提升28.5%。

该研究为克服实体瘤治疗瓶颈提供了创新解决方案，其技术原理已延伸至其他领域：如将氧释放机制应用于光热治疗载体设计（光热转化效率达92%），或通过壳聚糖纳米凝胶构建靶向递送系统（肿瘤/正常组织摄取比达6.8:1）。未来发展方向包括：1）开发多模态响应系统（光热-超声-免疫激活三重响应）；2）构建AI驱动的个性化治疗方案（基于肿瘤微环境特征参数自动优化）；3）拓展至神经肿瘤等特殊位点治疗（实验显示在血脑屏障模型中穿透效率达68%）。这些创新方向将推动SDT技术从实验室向临床场景的跨越式发展。