《Journal of Molecular Structure》：A SYNERGISTIC INVESTIGATION ON HALOGEN DRIVEN PIPERIDINE DERIVATIVES AS CAIX INHIBITORS: FROM CRYSTAL PACKING TO DOCKING ANALYSIS
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单晶X射线衍射分析显示，A/B/C三分子均呈半椅式构象，但因取代基差异导致超分子堆积和晶体结构不同。氟取代的B分子因电子效应和空间效应实现最佳晶体堆积和分子对接活性（-9.81 kcal/mol），氯取代的C分子因空间位阻活性次之（-9.07 kcal/mol），无卤素的A分子活性最低（-8.26 kcal/mol）。DFT计算表明B分子电子亲和力最佳，Hirshfeld分析印证其氢键网络更密集。该研究揭示了氟代物对CA IX抑制的协同作用，为三阴性乳腺癌治疗候选药物筛选提供结构-活性关系依据。
RS. Tharani | R. Vishnu Priya | Khloud Ibrahim Al-Shemaimari | Abdulrahman I. Almansour | Raju Suresh Kumar | Kaptan Rajput
印度泰米尔纳德邦马杜赖625011，马杜拉学院物理系
摘要
三种分子（A、B和C）的单晶X射线衍射（SC-XRD）数据显示出相似的半椅式哌啶构象，但由于外围取代基的不同，它们的超分子几何结构和堆积方式存在差异。分子B含有电负性氟原子，表现出紧密的堆积结构；而含有氯原子的分子C由于原子半径引起的空间阻碍，其扭转角和晶胞体积较大。Hirshfeld表面分析的结果与SC-XRD结果一致，分子B表现出强烈的H···F和C···H相互作用，这有助于其更高的堆积效率。相比之下，分子C的H···Cl相互作用较弱且方向性较差，导致其晶体晶格的凝聚力较低。分子A没有卤素取代基，主要由范德华力H···H相互作用主导。密度泛函理论（DFT）研究进一步证实了这些发现，表明分子C具有最理想的电子构型，具有较低的HOMO–LUMO能隙和较高的偶极矩，表明其电子反应性更强。尽管分子B在电子上较为稳定，但由于空间扭曲，其前线轨道重叠程度较低；而分子A的能隙最高，表明其反应性低于分子B和C。这些结构和电子特性在分子对接分析的结果中得到了直接体现。分子B与目标蛋白的催化位点形成了强氢键和π相互作用，表现出最高的结合亲和力（-9.81 kcal/mol）。分子C的亲和力适中（-9.07 kcal/mol），受到氯原子空间阻碍的影响；而分子A的相互作用力最低（-8.26 kcal/mol），与其较简单的几何结构和有限的电子活性相符。综上所述，卤素取代（尤其是氟原子）不仅改善了晶体堆积结构，还增强了与目标蛋白（CA IX）的生物亲和力，使其成为TNBC治疗的潜在候选药物。
引言
杂环化合物因其生物活性和理化性质而受到重视，这是现代药物设计和材料科学的基本策略。在众多杂环骨架中，基于哌啶的衍生物因其在多个位置的衍生化灵活性（包括环上芳基取代基）而备受关注。哌啶是一种饱和的六元杂环分子，具有独特的
合成
在碳酸钾（0.602 g，0.004 mol）的存在下，将丙炔基溴（0.346 g，0.003 mol）的丙酮溶液（5 mL）逐滴加入到N-未取代的3′,5′-双(芳基甲基亚烯)哌啶-4-酮（1.0 g，0.003 mol）的丙酮悬浮液中（10 mL）。反应混合物用冰水浴外部冷却后，在室温下搅拌24小时。完成后，在真空条件下去除溶剂。所得固体用二氯甲烷（3×50 mL）萃取。
结构评论
三种分子N-1-（丙炔基）-3,5-双(苯基甲基亚烯)-4-哌啶酮、N-1-（丙炔基）-3,5-双(2-氟苯基甲基亚烯)-4-哌啶酮和N-1-（丙炔基氯）-3,5-双(2,4-二氯苯基甲基亚烯)-4-哌啶酮分别称为化合物A、B和C，它们在结构上具有相关性，核心均为一个六元杂环哌啶环（C8-C15/N1/O1）。这三个分子的哌啶环通过两个取代的芳基系统（C1-C6/C17-C22）连接在一起。
结论
本研究深入探讨了基于哌啶的衍生物A、B和C的结构特征、超分子特性和生物性质，这些衍生物被鉴定为碳酸酐酶IX（CA IX）的潜在抑制剂，而CA IX是三阴性乳腺癌（TNBC）蛋白的分子靶点。通过单晶X射线衍射（SC-XRD）、Hirshfeld表面分析、密度泛函理论（DFT）和分子对接等方法
作者贡献声明
RS. Tharani：方法学、形式分析、研究、资源、撰写——初稿；R. Vishnu Priya：研究、资源、撰写——初稿；Khloud Ibrahim Al-Shemaimari：目标化合物的合成和表征；Abdulrahman I. Almansour：审阅和编辑；Raju Suresh Kumar：研究、资源、撰写——初稿；Kaptan Rajput：撰写——初稿、软件。
资金声明
作者衷心感谢沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的正在进行的研究资助计划（ORF-2025-231）。
补充数据
三种化合物的CIF文件已存入剑桥晶体学数据中心，CCDC编号分别为：2491379、2491380、2491381。
作者贡献声明
RS. Tharani：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件、方法学、研究、形式分析。R. Vishnu Priya：指导、方法学、研究、形式分析。Khloud Ibrahim Al-Shemaimari：资源、方法学、研究。Abdulrahman I. Almansour：方法学、研究、形式分析。Raju Suresh Kumar：指导、研究、形式分析。Kaptan Rajput：撰写——初稿、软件、资源、形式分析。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
致谢
RSTharani和RV感谢马杜拉学院的管理层给予的鼓励和支持。作者衷心感谢沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的正在进行的研究资助计划（ORF-2025-231）。
