《Journal of Molecular Structure》：Supramolecular Cocrystal Hydrates of Palmatine Hydrochloride for Sustained Release and Potentiated Antibacterial Activity
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掌叶防己碱包合物通过溶剂-free机械化学合成，形成肉桂酸和香草酸超分子水合物，显著改善湿度稳定性和缓释特性，抗菌活性增强且细胞毒性降低。
王紫琳|王英辉|尹秋香|肖云天|肖莉
中国四川省自贡市第一人民医院临床实验室，邮编64300
摘要
盐酸帕马汀（PMTCl）是一种具有广谱抗菌活性的天然异喹啉生物碱，但其临床应用和稳定性受到两大挑战：高吸湿性和快速溶解性。本文报道了通过无溶剂机械化学方法合成的PMTCl与肉桂酸和香草酸形成的两种超分子共晶水合物的设计与表征。溶解研究表明，这些共晶具有显著调节的释放动力学特性，分子动力学模拟表明这种缓释行为源于更为多样且更强的非共价相互作用网络。动态蒸汽吸附分析显示其抗湿性显著提高，PMTCl-香草酸共晶的吸水率降低了48.43%。抗菌实验表明其对大肠杆菌（Escherichia coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的活性显著增强，并能有效破坏细菌生物膜并引起可见的形态学损伤。此外，L929和RAW264.7细胞系的细胞毒性实验证实其生物相容性优于母体化合物。这些结果凸显了超分子共晶工程在提高抗菌剂物理化学稳定性和治疗效果方面的潜力，为开发新的PMTCl基制剂提供了有前景的策略。
引言
盐酸帕马汀（PMTCl）是从传统药用植物（如Fibraurea recisa）中提取的典型异喹啉生物碱[1]，因其对革兰氏阳性和阴性细菌的广谱抗菌活性以及较低的耐药性诱导倾向[2,3]，被广泛认为是“植物来源的抗生素”。临床上，PMTCl常用于治疗细菌性肠炎、胃炎和尿路感染[4]，并具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用[5]。然而，其临床应用和制剂开发受到两个关键缺点的限制：强烈的吸湿性[6]和极高的水溶性[7]。PMTCl的强亲水性会破坏其在生产和储存过程中的物理稳定性，导致结构变化和潜在的药效损失[8]，同时其快速溶解特性可能导致药物突然释放，影响治疗效果并增加剂量相关副作用的风险[9,10]。因此，亟需开发能够同时提高抗湿性和调节药物释放动力学的制剂策略。为了解决这些问题，超分子共晶工程已被证明是一种有效的方法[11, [12], [13], [14], [15]]。例如，张等人报道了一种通过氢键稳定的PMTCl-水杨酸共晶，其抗湿性得到改善[16]。类似的效果也见于PMTCl与苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基苯磺酸、4-氨基苯甲酸[17]、糖精[18]和没食子酸[19]等化合物形成的共晶或盐类。此外，张等人还证明了PMTCl-橙皮苷共晶的两种多晶型能够实现活性成分的缓释[20]。此外，研究表明某些多组分固体形式的PMTCl可以增强抗菌效果，例如孙等人发现PMTCl与4-氨基苯甲酸的共晶对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的杀菌活性有所提高[17]。然而，这些设计的抗菌机制和细胞安全性仍需进一步研究。
在本研究中，我们采用无溶剂机械化学方法成功制备了PMTCl与两种天然小分子（肉桂酸和香草酸）的共晶水合物。所有固体形式的单晶结构通过单晶X射线衍射（SCXRD）得以确定，揭示了其超分子结构。我们进一步评估了它们在水介质中的平衡溶解度和释放特性，并利用动态蒸汽吸附（DVS）分析了吸湿行为。对抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌效果进行了评估，同时通过扫描电子显微镜（SEM）观察了细菌生物膜的破坏情况。最后，在哺乳动物细胞系（L929成纤维细胞和RAW264.7巨噬细胞）上测试了这三种固体形式的细胞相容性。这项工作突显了晶体工程在开发安全、有效且药学上可行的多组分制剂方面的应用价值，为PMTCl的更广泛治疗应用奠定了基础。
材料
盐酸帕马汀（纯度>99.47%；CAS号10605-02-4）购自上海Canspec科学仪器有限公司。选用的共晶共溶剂香草酸（纯度>99%；CAS号121-34-6）和肉桂酸（纯度>98%；CAS号140-10-3）来自天津Heowns生物化学技术有限公司。所有有机溶剂均来自天津江天化学公司，使用前无需进一步纯化。蒸馏去离子水（电导率<0.5 μS·cm^-1）用于实验。
共晶的筛选与表征
有机共晶的自组装主要受弱分子间相互作用和分子构象的影响[31,32]。为了探究PMTCl内部的潜在相互作用位点，我们采用了MEPS分析（图1a）。结果显示氯原子是主要的电子受体，而邻接甲氧基的区域是最强的电子给体位点。对所有设计固体相的构象分析（图1b）揭示了四种不同的构象。
结论
本研究合成了PMTCl与肉桂酸（CA）和香草酸（VA）形成的两种超分子离子共晶水合物，并通过PXRD、SCXRD、FT-IR、TGA和DSC全面表征了它们的结构和物理化学性质。与母体PMTCl相比，这两种共晶的水溶性显著降低，溶解速率也变慢；分子动力学模拟表明这种抑制作用源于共晶内部更为多样且更强的分子间相互作用网络。
致谢
作者感谢自贡市医学科学院、自贡市科学技术局科技项目（项目编号2020YXY06）、黔南民族医学院研究基金会（项目编号Qnyz2023027）以及贵州省卫生健康委员会科研项目（项目编号gzwkj2024-467）提供的资金支持。
作者贡献声明
王紫琳：撰写初稿、数据验证、软件使用、实验设计。
王英辉：数据验证、软件使用、资金获取、概念构思。
尹秋香：撰写与编辑、数据可视化、项目管理、实验设计。
肖云天：撰写初稿、数据可视化、资源获取、方法学设计、实验实施、数据分析。
肖莉：撰写与编辑、数据验证、资金获取、概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究工作的已知财务利益冲突或个人关系。
