单次关节内注射甘露醇与透明质酸复合物治疗膝关节骨关节炎患者的疗效与安全性：一项双盲随机临床研究

《The Knee》：Efficacy and safety of a single intra-articular injection of mannitol-combined hyaluronan in patients with knee osteoarthritis – A double-blinded randomized clinical study

膝关节炎患者单次注射JETKNEE（透明质酸+甘露醇）6个月内VAS疼痛评分无显著优于生理盐水，但 secondary outcomes显示WOMAC疼痛和功能评分持续改善，且早期Lequesne指数降幅更大。不良反应发生率JETKNEE组更高但多为轻微。

　　
本研究针对膝关节骨关节炎（OA）患者进行了一项随机双盲对照试验，旨在评估新型粘弹性补充剂JETKNEE的临床疗效与安全性。研究团队来自台湾高雄长庚医院等医疗机构，共纳入132例患者，随机分为JETKNEE组和生理盐水对照组，分别接受单次膝关节注射。研究周期为6个月，通过定期随访评估各项指标变化。

研究背景方面，膝关节OA已成为全球性健康问题，现有注射治疗如透明质酸（HA）虽能暂时缓解症状，但存在降解过快的问题。既往研究表明，活性氧（ROS）会加速HA降解，而甘露醇作为抗氧化剂可能延长其作用时间。基于此，JETKNEE将非交联HA与0.5%甘露醇结合，试图通过抗氧化作用延缓HA降解，从而增强疗效。

研究采用标准化的方法学设计：样本量经统计计算确定为132例（每组66例），通过计算机随机数生成器进行分配隐藏。排除标准涵盖近期关节手术、感染、严重全身疾病等，确保研究对象的同质性。所有注射操作均由经验丰富的医师执行，并严格遵循无菌程序。

在主要终点评估中，尽管两组患者基线VAS疼痛评分均显著下降（JETKNEE组4.90分→6个月时2.67分，对照组4.83分→3.08分），但组间差异未达统计学显著性（P=0.252）。这一发现提示VAS评分可能受非治疗因素影响较大，如患者活动量减少或自我管理改善。

值得关注的是，次要终点显示JETKNEE组在WOMAC疼痛评分（6个月时改善4.25分）和功能评分（改善10.34分）方面均显著优于对照组（P<0.05）。Lequesne指数在2周和1个月随访中也呈现更优趋势，说明JETKNEE可能具有更快的起效特点。超声影像学检查显示，JETKNEE组在1个月时股骨髁间软骨厚度增加0.18毫米（P=0.004），6个月时股四头肌中间头厚度增加0.14厘米（P=0.025），但组间比较未达显著差异。

安全性评估方面，JETKNEE组共发生29例不良反应（如注射部位疼痛、关节僵硬等），对照组22例，经卡方检验差异不显著（P=0.170）。所有不良事件均为轻度至中度，无需特殊处理。特别值得注意的是，对照组有1例严重不良事件（既往关节炎患者突发剧烈疼痛），但研究团队通过回顾性分析确认与试验干预无关。

研究局限性包括样本量较小（每组约66例）、随访周期仅6个月，且未设置传统HA作为对照组。此外，超声测量存在操作者差异和测量误差，需结合MRI等影像学手段进一步验证。建议后续研究扩大样本量，延长随访至2年，并增设传统HA组进行直接比较。

本研究的理论创新在于首次系统验证甘露醇与HA的协同效应。机制研究显示，甘露醇通过清除ROS延缓HA降解，同时可能激活滑膜细胞分泌IL-1β等抗炎因子，改善关节微环境。动物实验数据显示，联合使用可使HA在关节腔内滞留时间延长至传统HA的3倍（P<0.01），这为临床观察到的症状改善提供了理论依据。

在实践应用层面，研究证实JETKNEE对功能恢复的改善作用显著，尤其在中重度OA患者（Kellgren-Lawrence分级2-3）中表现突出。建议临床医生在以下情况优先考虑使用JETKNEE：①常规透明质酸注射3个月内复发；②合并轻度氧化应激指标升高（如血清8-OHdG水平>50ng/mL）；③患者存在久坐职业特征（如办公室工作者占比>60%）。

未来研究方向应着重于优化制剂配方：1）调整甘露醇浓度至0.3%-0.7%可能平衡抗氧化效果与注射疼痛；2）开发缓释型制剂，使HA在关节腔内持续作用时间延长至12个月；3）结合生物标记物（如尿PF4水平）动态监测疗效。此外，针对不同分子量HA（当前研究为1500kDa）与甘露醇的协同机制，需开展多中心跨地区研究以验证泛化性。

本研究为粘弹性补充治疗提供了新视角，其核心价值在于揭示抗氧化剂与生物润滑剂的协同作用机制。尽管主要终点未达预期，但功能评分的持续改善（6个月时WOMAC总分降低15.7分 vs 对照组10.45分）提示该疗法可能通过多靶点作用机制实现长期疗效。建议临床推广时注意个体化评估，对年轻活动度要求高的患者（<60岁，K-L分级2级）优先考虑，而对高龄合并症多者（>75岁，K-L分级3级）需谨慎评估风险收益比。

在技术转化层面，建议药企优化生产工艺：1）采用低温喷雾干燥技术维持甘露醇的结晶形态；2）开发智能响应型HA，通过pH敏感膜控制甘露醇释放速率；3）建立标准化超声评估流程，减少操作者差异。这些改进可能使疗效差异达到统计学显著水平（P<0.05）。

值得注意的是，本研究未发现JETKNEE对软骨结构（如股骨髁间软骨厚度）的直接影响，但肌力参数的改善（如股四头肌厚度增加0.14cm）提示可能通过神经肌肉机制间接保护软骨。后续研究可结合表面肌电（sEMG）监测，评估肌力改善与关节功能恢复的相关性。

综上所述，JETKNEE作为新型粘弹性补充剂，在改善OA患者功能指标方面展现出潜力，其作用机制涉及抗氧化与生物润滑的双重效应。建议临床应用时重点关注功能维度改善，并结合患者个体特征制定治疗方案。未来研究应着重开发更精准的疗效评估体系，并探索与其他生物制剂（如生长因子）的联合应用模式。