《The Lancet》：Proton versus photon radiotherapy for patients with oropharyngeal cancer in the USA: a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority phase 3 trial
编辑推荐：
质子调强放疗（IMPT）与光子调强放疗（IMRT）对比显示IMPT在口腔癌治疗中无进展生存率非劣于IMRT，总生存率更高且严重毒性更低，证实IMPT为新型标准疗法。
Steven J Frank | Paul M Busse | J Jack Lee | David I Rosenthal | Mike Hernandez | David M Swanson | Adam S Garden | G Brandon Gunn | Samir H Patel | James W Snider | Daniel J Ma | Jason K Molitoris | Nancy Y Lee | Upendra Parvathaneni | Mark W McDonald | Noah S Kalman | Alexander Lin | Nasiruddin Mohammed | Christina Henson | Christian Hyde | Ryan Holder
美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心放射肿瘤科
摘要
背景
放射治疗是口咽癌治疗的重要组成部分。目前最先进的光子放射治疗（IMRT）所引起的毒性问题促使人们寻找毒性较低的替代疗法。质子治疗就是其中一种可能的选择，它可以通过降低治疗强度来减轻毒性。在这项试验中，我们旨在直接比较IMRT与调强质子治疗（IMPT）的效果，假设两者在控制疾病进展和延长生存期方面具有可比性，并且质子治疗的毒性更低。
方法
这项随机、多中心、开放标签、非劣效性的III期试验在美国的21个地点（癌症中心或大学）进行。招募了年龄≥18岁、患有III期或IV期口咽癌且东部合作肿瘤组评分为0–2的患者，并将他们以1:1的比例随机分配到IMPT组或IMRT组。所有患者都接受了针对原发肿瘤部位和颈部淋巴结的70 Gy放射治疗，分33次完成。诱导治疗或同步系统治疗的类型、方案和剂量由各机构的多学科肿瘤委员会根据国际指南决定。主要终点是无进展生存期，评估对象为意向治疗人群；安全性结果则针对按方案接受治疗的患者进行评估。无进展生存期的非劣效性阈值设为9个百分点（3年时）。该试验已注册在
ClinicalTrials.gov（
NCT01893307），并在预设的中期分析后停止招募新患者。
结果
从2013年10月10日到2022年5月1日，共有440名患者参与研究（中位年龄61岁[IQR 55–68岁]，399名[91%]为男性，409名[93%]为白人）；其中221名被分配到IMPT组（160名[72%]实际接受了IMPT），219名被分配到IMRT组（136名[62%]实际接受了IMRT）。在3.2年的中位随访时间内，IMPT组患者的3年无进展生存率为82.5%（95% CI 76.1–87.3%），5年无进展生存率为81.3%（74.5–86.5%）；而IMRT组的相应数据分别为83.0%（76.7–87.7%）和76.2%（68.0–82.6%；风险比[HR]为0.88 [95% CI 0.57–1.35]，表明IMPT在无进展生存方面不劣于IMRT）。IMPT组的5年总生存率为90.9%，而IMRT组为81.0%（HR 0.58 [95% CI 0.34–0.99]，p=0.045）。治疗相关死亡事件发生在9名患者中：IMRT组6例，IMRT组3例。因疾病进展导致的死亡事件发生在27名患者中：IMRT组18例，IMRT组9例。两组患者的5年疾病控制率相似（局部复发率分别为2.9% vs 5.6%，p=0.474；区域复发率分别为3.4% vs 3.2%，p=0.860；远处转移率分别为9.1% vs 8.9%，p=0.897）。IMRT组出现严重淋巴细胞减少的情况更为常见（89% vs 76%），同时吞咽困难（49% vs 31%）、口干（45% vs 33%）以及需要胃造口管的情况也更多（40.2% vs 26.8%，p=0.018）。
解读
结果表明，IMPT在无进展生存方面不逊于IMRT，总体生存率有所提高，疾病控制效果相似，且高剂量毒性相对较低。然而，IMRT组的治疗相关死亡和疾病进展后的死亡事件更为频繁。IMPT已成为口咽癌患者的新标准治疗方法。
资助方
MD安德森癌症中心、马萨诸塞州总医院、美国国立卫生研究院、日立美国公司。
引言
在过去三十年中，由于人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病的发病率增加，口咽癌的发病率和死亡率也随之上升，尽管与吸烟史相关的HPV阴性肿瘤仍然较为常见。1, 2 治疗方法也在不断发展，目前主要采用多模式疗法，包括放射治疗、系统治疗和手术。多模式治疗的一个组成部分是基于光子的调强放射治疗（IMRT），通过调节光子辐射束的强度来提高治疗效果，同时减少对周围非癌组织的照射。3 一项III期试验表明，与传统的3D适形放射治疗相比，IMRT通过保护腮腺减少了口干的发生，因此被确立为头颈部癌症的标准治疗方法。4 然而，尽管IMRT保护了腮腺，但由于辐射束路径中的组织暴露，仍会导致口腔内的毒性反应。5 在多项III期合作组试验中，IMRT联合化疗时显示出严重的毒性反应，超过60%的患者出现严重营养不良和需要依赖胃造口管的情况。6, 7 到目前为止，所有尝试的降低毒性的方法在III期试验中均未成功，包括用西妥昔单抗替代顺铂、7 用经口机器人手术替代放射治疗、9 以及减少IMRT的辐射剂量。10
质子治疗是一种利用带电粒子而非高能X射线的放射治疗方法，具有独特的物理和生物学特性。11 调强质子治疗（IMPT）通过减少对非靶区非癌组织的辐射剂量，进一步降低了毒性。12, 13, 14 IMPT为HPV阳性和HPV阴性的口咽癌患者提供了一种新的减毒策略，因为它减少了口腔、喉部、脑部和脑干的辐射暴露，以及整个头颈部和颅底的辐射剂量。15 早期报告显示，IMRT在实现相似的疾病控制率的同时，毒性更低。16 在这项试验中，我们旨在直接验证IMPT是否能在降低毒性的同时，达到与IMRT相当的疾病控制和生存率。
研究设计
研究设计
这项随机、多中心、开放标签的非劣效性III期试验在美国的21个地点（癌症中心或大学）进行（附录p 8）。17, 18 质量保证要求每个参与地点必须具备IMRT和IMPT的资质，其认证标准与国家癌症研究所（NCI）资助的临床试验合作组NRG Oncology（前称Radiation Therapy Oncology Group [RTOG]）相同。成像和放射肿瘤学核心团队（IROC）负责整个试验的组织实施。
结果
从2013年10月10日到2022年5月1日，共有442名患者同意参加研究，其中2名未被随机分配到治疗组，221名被分配到IMPT组，219名被分配到IMRT组（图1）。随机分配时，患者的平均年龄为61岁（IQR 55–68岁），中位年龄为61.5岁（SD 8.9岁），440名患者中有399名（91%）为男性，409名（93%）为白人（表1）。
在意向治疗人群中，IMPT组从诊断到开始治疗的平均时间为1.67年...
讨论
这项比较质子放射治疗和光子放射治疗治疗口咽癌的III期临床试验的主要结果表明：IMPT在无进展生存方面不逊于IMRT；IMPT提高了总体生存率，死亡风险降低了42%；同时减少了包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、口干和吞咽困难在内的高剂量毒性反应的发生率。
利益冲突声明
SJF声明从日立公司获得的试验资助支付给了德克萨斯大学MD安德森癌症中心（UTMDACC）；从国家质子治疗协会获得的科研资助也支付给了UTMDACC；从Ion Beam Applications公司获得的咨询费和酬金；从C4 Imaging公司获得的科学顾问委员会费用（与手稿无关）；同时持有国家质子治疗协会的股份和专利或 royalties；并且是该协会的董事会成员。
致谢
这项临床试验得到了德克萨斯大学MD安德森癌症中心（P30CA016672）、马萨诸塞州总医院（U19CA021239）、美国国立卫生研究院（R03CA188162；P01CA285249）以及日立美国公司（00054494）的支持。我们感谢所有参与者、他们的家人以及多中心研究人员的贡献，正是他们的努力使这项研究得以顺利进行；感谢Menna Teferra在行政方面的支持，Aileen Mapps在监管方面的协助，以及Christine Wogan的贡献。
