《The Lancet Respiratory Medicine》：Blood biomarkers for the prediction of outcome after cardiac arrest: an international prospective observational study within the Targeted Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM2) trial
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本研究在TTM2国际多中心临床试验中纳入819例患者，评估神经丝轻链、S100、神经元特异性烯醇化酶和GFAP对心脏骤停后6个月预后的预测价值。通过Elecsys电化学发光法检测各时间点血清标志物，发现神经丝轻链在24、48、72小时后AUROC（0.92-0.93）显著高于其他标志物，且优于GFAP（p<0.0001）。结论为神经丝轻链是临床预后评估的最佳生物标志物，需纳入指南更新。
玛丽昂·莫斯比-纳佩（Marion Moseby-Knappe）|海伦娜·莱文（Helena Levin）|苏珊·乌伦（Susann Ullén）|亨里克·泽特贝里（Henrik Zetterberg）|卡伊·布伦诺（Kaj Blennow）|爱丽丝·拉格布兰特（Alice Lagebrant）|约瑟夫·丹基维奇（Josef Dankiewicz）|雅努斯·C·雅各布森（Janus C Jakobsen）|吉塞拉·莉莉亚（Gisela Lilja）|阿利斯泰尔·D·尼科尔（Alistair D Nichol）|格伦·伊斯特伍德（Glenn Eastwood）|凯特·艾恩斯科夫（Kate Ainscough）|马修·J·C·托马斯（Matthew J C Thomas）|安德斯·M·格雷斯（Anders M Grejs）|托马斯·R·基布尔（Thomas R Keeble）|克里斯蒂安·里兰德（Christian Rylander）|约阿希姆·杜林（Joachim Düring）|马特·P·怀斯（Matt P Wise）|扬·霍夫德内斯（Jan Hovdenes）|克里斯蒂安·斯托姆（Christian Storm）|阿尼拉·苏库马拉兰（Anila Sukumaran）
瑞典隆德大学临床科学系
摘要
背景
对于心脏骤停后处于昏迷状态的患者，其康复情况的预测可以通过血液中脑损伤生物标志物的浓度来指导。目前尚不清楚哪种生物标志物及其最佳临界浓度最能准确预测预后。本研究旨在评估哪种脑损伤生物标志物在预测心脏骤停后的功能结局方面最为准确，并确定预测良好和不良结局的临界值。
方法
这是一项前瞻性、国际性的观察性生物标志物研究，属于“院外心脏骤停后目标性低温治疗与常温治疗对比（TTM2）”试验的一部分，研究对象为18岁及以上的成人，其心脏骤停原因已知或未知。患者来自24家欧洲医院。在患者入住重症监护病房后0小时、24小时、48小时和72小时分别采集血清样本。通过Elecsys电化学发光免疫测定法分析神经元特异性烯醇酶（neuron-specific enolase）、S100、神经丝轻链蛋白（neurofilament light）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein）的浓度。主要结局指标为6个月后的功能状态（改良Rankin评分0–3分表示良好，4–6分表示不良）。通过接收者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, AUROC）下面积来评估预测准确性。使用DeLong检验比较每个时间点上AUROC最高的生物标志物与次高生物标志物的差异。为控制多重比较的影响，采用Bonferroni校正方法，p值小于0.0125被视为具有统计学意义。
结果
2018年4月至2020年1月期间，932名符合条件的患者中有113名（12%）因死亡、采样缺失或结局数据缺失而被排除。819名纳入研究的患者中，661名为男性（81%），158名为女性（19%），平均年龄为64岁（标准差13岁），418名患者的结局较差。在昏迷患者中，神经丝轻链蛋白在0小时、24小时、48小时和72小时的AUROC分别为0.77（95%置信区间0.73–0.80）、0.92（0.90–0.94）、0.93（0.91–0.95）和0.93（0.91–0.95）。胶质纤维酸性蛋白在0小时时的AUROC为0.74（95%置信区间0.70–0.77），24小时为0.87（0.84–0.90），48小时为0.87（0.84–0.90），72小时为0.87（0.84–0.91）。神经元特异性烯醇酶在0小时时的AUROC为0.61（95%置信区间0.56–0.65），24小时为0.78（0.75–0.82），48小时为0.85（0.81–0.88），72小时为0.86（0.82–0.89）。在24小时、48小时和72小时时，神经丝轻链蛋白的AUROC显著高于第二高的生物标志物胶质纤维酸性蛋白（p<0.0001），但在0小时时无显著差异（p=0.27）。
解读
神经丝轻链蛋白是预测心脏骤停后长期结局的非常准确的指标，优于本研究中评估的其他相关生物标志物。
资助
瑞典研究委员会（Vetenskapsr?det）、瑞典心脏-肺基金会（Swedish Heart–Lung Foundation）、斯蒂格和拉格纳·戈尔顿基金会（Stig and Ragna Gorthon Foundation）、克努特松基金会（Knutsson Foundation）、拉尔达尔基金会（Laerdal Foundation）、汉斯-加布里埃尔和爱丽丝·特罗尔-瓦赫特迈斯特医学研究基金会（Hans-Gabriel and Alice Trolle-Wachtmeister Foundation for Medical Research）、隆德大学的邦迪学院（Bundy Academy）、斯科讷地区的区域研究支持机构（Regional Research Support in Sk?ne）、瑞典政府以及罗氏诊断国际公司（Roche Diagnostics International）。
引言
全球每年约有400万人发生院外心脏骤停，死亡率很高。对于心脏骤停后处于昏迷状态的患者，传统的神经功能恢复预后评估方法包括临床神经检查、神经影像学检查和神经生理学检测，然后再决定治疗方案。1, 2, 3, 4 血液生物标志物已成为量化心脏骤停后持续昏迷患者脑缺氧-缺血损伤程度的一种方法。5
目前常用的两种脑损伤生物标志物——神经元特异性烯醇酶和S100——在重症监护治疗期间的神经预后预测方面存在显著局限性。神经元特异性烯醇酶是唯一被指南推荐的用于心脏骤停后预后的生物标志物，但由于溶血作用（常见于接受机械循环支持和肾脏替代治疗的患者）其浓度可能升高，从而导致误判。2 S100是一种用于创伤性脑损伤患者的胶质细胞标志物，在心脏骤停后不建议使用，因为其浓度可能受到脑外组织释放的影响。2 其他候选生物标志物包括神经丝轻链蛋白和胶质纤维酸性蛋白。神经丝轻链蛋白可作为神经退行性变的通用标志物，有助于检测由多种原因（包括心脏骤停引起的缺氧-缺血）导致的神经元细胞骨架损伤。6, 7 使用超灵敏的研究级检测方法时，神经丝轻链蛋白在预测心脏骤停后的功能结局方面表现出优异的准确性。8, 9, 10, 11, 12 胶质纤维酸性蛋白在临床上也用于创伤性脑损伤的预后预测，同样显示出潜力。12, 13 神经丝轻链蛋白和胶质纤维酸性蛋白均不受溶血的影响。8, 13 目前尚无前瞻性研究系统地评估适用于24/7临床实践的检测方法，这限制了新型脑损伤生物标志物的临床应用。如今，全自动、随机访问且周转时间短的仪器已可用于心脏骤停后的神经预后预测。指南指出，在将神经丝轻链蛋白纳入预后算法之前，需要更多具有普遍适用性的研究结果。1, 2
我们在“院外心脏骤停后目标性低温治疗与常温治疗对比（TTM2）”试验框架下进行了一项前瞻性观察性生物标志物研究。14 我们的目标是利用可在自动化临床化学仪器上常规使用的检测方法，评估哪种脑损伤生物标志物在预测心脏骤停后的良好和不良功能结局方面最为准确。
研究设计
TTM2试验是一项前瞻性、国际性的研究者发起的试验，患者在自主循环恢复后的180分钟内被随机分配到目标性低温治疗组（33°C）或目标性常温治疗组（≤37.8°C）。14, 15 共有61个研究地点中的24个参与了生物标志物研究（详见附录pp 4–6）。统计分析计划已公布。16 该研究获得了瑞典隆德地区伦理委员会的批准（批准编号2015/228、2017/36、2017/662）。各参与机构的伦理委员会也均给予了批准。
结果
TTM2试验共随机分配了1900名患者。2018年4月至2020年1月期间，24个研究地点中有932名（49%）患者符合生物标志物研究的纳入标准（详见附录p 9）。其中819名（88%）患者至少有一份样本可用。其余113名（12%）因死亡、采样缺失、结局数据缺失或技术问题被排除。因死亡被排除的26名患者的临床特征和基线数据另行列出。
讨论
本研究表明，在心脏骤停后处于昏迷状态的患者中，入住重症监护病房24至72小时后采集的神经丝轻链蛋白样本能够高精度地预测6个月后的神经功能状况（良好或不良）。使用临床可用的分析仪器，神经丝轻链蛋白的表现优于其他三种脑损伤生物标志物，包括指南推荐的神经元特异性烯醇酶。单独使用神经丝轻链蛋白的预后预测效果
利益冲突声明
HZ曾担任AbbVie、Acumen、Alector、Alzinova、ALZPath、Amylyx、Annexon、Apellis、Artery Therapeutics、AZ Therapies、Cognito Therapeutics、CogRx、Denali、Eisai、Enigma、LabCorp、Merck Sharp & Dohme、Merry Life、Nervgen、Novo Nordisk、Optoceutics、Passage Bio、Pinteon Therapeutics、Prothena、Quanterix、Red Abbey Labs、Roche、Samumed、ScandiBio Therapeutics、Siemens Healthineers、Triplet Therapeutics和Wave等公司的科学顾问委员会成员或顾问。
致谢
我们感谢所有参与研究的患者及其家属，以及各研究机构的临床和研究工作人员。感谢罗氏诊断国际公司（Roche Diagnostics International）提供的实验室分析支持，同时感谢罗氏诊断国际公司的Matthias Neumair和Anika Mang对主要研究结果进行的并行统计分析（分析结果见附录pp 82–132）。TTM2生物标志物研究得到了非营利组织或政府机构的独立研究资助。
