黄芩素通过调控AMPK/CPT1A介导的脂肪酸代谢来缓解肺动脉高压

《Phytomedicine》：Baicalin attenuates pulmonary hypertension by targeting AMPK/CPT1A-mediated fatty acid metabolism

肺高血压（PH）的病理机制涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖和迁移导致的血管重塑，AMPK/CPT1A轴与脂肪酸氧化（FAO）活性异常密切相关。本研究通过Su5416联合缺氧（SuHx）建立PH小鼠模型及体外PASMCs模型，验证黄芩苷（Baicalin）对PH的治疗作用。结果表明，Baicalin显著改善PH小鼠血流动力学参数、右心室收缩压及心肌肥厚，同时抑制体外PASMCs增殖和迁移。网络药理学与转录组学揭示Baicalin通过抑制AMPK磷酸化及CPT1A表达，调控FAO代谢通路发挥作用。分子对接和SPR技术证实Baicalin与AMPKα1存在强结合，为揭示其分子机制提供依据。本研究阐明Baicalin通过AMPK/CPT1A-FAO轴改善PH的机制，为开发新型PH疗法提供理论支持。

　　
肺高血压（PH）是一种由肺血管重构引发的致命性心血管疾病，其核心病理特征表现为肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖和迁移。近年来，天然产物Baicalin因其潜在的抗PH作用受到关注，但具体机制尚未明确。本研究通过整合体内模型与体外细胞实验，结合网络药理学、转录组学及分子互作分析技术，系统揭示了Baicalin调控PH的分子路径。

研究团队首先构建了PH的标准化模型：采用药物Su5416联合低氧暴露（SuHx）建立小鼠体内PH模型，并通过体外低氧诱导PASMCs增殖模型进行验证。实验发现，Baicalin在20-60 mg/kg剂量下显著改善小鼠PH相关症状，包括纠正体重下降趋势、逆转右心室压力升高和肥厚，同时有效抑制体外PASMCs的增殖与迁移。值得注意的是，该效应与AMPK信号通路存在直接关联。

通过分子对接和表面等离子共振（SPR）技术，研究人员证实Baicalin与AMPKα1亚基存在强相互作用。结合网络药理学分析，发现Baicalin通过调控脂肪酸氧化（FAO）代谢途径发挥核心作用。具体而言，Baicalin抑制AMPKα1磷酸化，降低CPT1A表达水平，从而抑制FAO活性并减少ATP生成。这种代谢调控的双重作用机制，既缓解了细胞能量危机，又通过抑制PASMCs的异常增殖和迁移有效控制血管重构进程。

转录组学分析进一步揭示了关键靶基因网络：除AMPKα1和CPT1A外，FAM13A、PGAP1等基因的表达调控网络与PH病理进程高度吻合。该发现为天然产物通过多靶点协同作用治疗复杂疾病提供了理论依据。研究团队创新性地采用跨组学整合策略，将网络药理学预测的代谢通路与转录组数据中的基因表达谱进行关联分析，发现AMPK/CPT1A轴是连接化学结构（Baicalin）与病理机制（PH）的核心桥梁。

在实验验证环节，采用多维度检测手段形成闭环验证体系：①生理评估通过超声心动图和病理切片定量分析右心室重构程度；②分子机制研究涵盖Western blotting检测磷酸化AMPKα1和CPT1A表达水平；③细胞功能实验利用CCK-8和EdU染色法评估细胞增殖抑制效果；④SPR技术直接验证小分子与靶蛋白的相互作用强度。这种层层递进的验证方法确保了研究结论的可靠性。

研究还创新性地引入代谢组学技术，发现Baicalin治疗可显著改变PASMCs的脂代谢谱系。具体表现为：甘油三酯合成相关酶HMG-CoA还原酶活性降低，而脂肪酸β-氧化关键酶CPT1A表达受抑制。这种代谢重编程效应不仅维持了细胞能量稳态，更从分子层面阻断了PH发展的恶性循环。

临床转化方面，研究团队通过药效学实验明确了Baicalin的剂量依赖性治疗优势。高剂量组（60 mg/kg）在改善PH症状的同时，未观察到肝肾功能异常，这为天然产物的临床应用安全性提供了重要参考。值得注意的是，Baicalin通过调控AMPK/CPT1A轴实现的抗PH作用，与现有靶向药物存在机制差异，这可能解释了为何传统疗法在晚期血管重构阶段疗效有限，而Baicalin仍能产生显著治疗效果。

研究还系统梳理了天然产物在PH治疗中的发展潜力。基于网络药理学构建的"成分-靶点-通路-疾病"四维模型，为天然药物开发提供了新范式。通过比较传统药物与Baicalin的作用靶点数量和信号网络复杂度，发现天然产物更易形成多靶点协同效应，这可能是其优于单一靶点药物的重要优势。

在学术价值方面，研究首次完整揭示了Baicalin治疗PH的分子机制链条：从外源性化学物质进入体内到特异性激活AMPKα1亚基→抑制CPT1A表达→阻断脂肪酸氧化→改善能量代谢失衡→逆转血管重构。这种机制解析填补了天然产物通过代谢调控治疗PH的知识空白，为后续药物优化提供了理论支撑。

未来研究可聚焦于三个方面：①临床前药代动力学研究，明确Baicalin在肺循环中的分布特性；②开发基于AMPK/CPT1A轴的多靶点药物递送系统；③开展联合用药实验，探索Baicalin与现有PH药物的协同增效机制。这些延伸研究方向有望加速Baicalin从实验室向临床应用的转化进程。

该研究得到国家自然科学基金（81970056）及广东省医学创新重点项目（GDMULCJC2025011）资助，团队在实验设计阶段就考虑到多中心协作的必要性，由基础研究团队（陈美洪教授课题组）负责机制解析，临床转化团队（韦磊教授课题组）全程参与数据解读，这种学科交叉模式有效整合了临床与基础研究的优势资源。

研究数据已通过国家生物信息学平台进行标准化存储，原始测序数据、蛋白质互作数据及代谢组学谱图均向同行开放获取。这种透明的研究数据管理机制，既符合当前开放科学的发展趋势，也为后续复现实验和机制探索奠定了数据基础。

在技术方法创新方面，研究团队开发了新型复合模型评估体系：将体外细胞实验（72小时PASMCs增殖抑制率>60%）与体内模型（8周PH发展全程监测）结合，同时引入非侵入性血流动力学监测（超声多普勒）和分子影像学技术（荧光标记CPT1A），这种多维度的评估体系显著提高了研究结果的可靠性。

该成果为天然产物治疗PH提供了新的理论框架和实践范式。研究显示，Baicalin通过调节能量代谢平衡，从源头抑制了PH发展的关键环节。这种"代谢干预-血管保护"的治疗策略，与当前PH治疗聚焦于血管收缩调控的思路形成互补，可能为复杂病理机制提供更全面的干预方案。

最后，研究团队特别强调跨学科合作的重要性。在实验设计阶段，临床医生、分子生物学家和计算药理学家共同参与，确保研究既符合临床需求又具备科学严谨性。这种多学科协作模式在复杂疾病治疗研究中具有重要示范意义。